急性髓系白血病（AML）是一种异质性血液恶性肿瘤，其祖细胞在外周血和骨髓中克隆扩增。尽管近年来取得了诸多进展，但耐药性和随后的疾病进展在大多数AML患者的病程中占主导地位。对治疗耐药或初始反应短暂的患者预后较差，中位总生存期（OS）为3-7个月。此外，尽管近年来取得了进展，新诊断老年AML患者的治疗仍然是一个挑战，由于诱导化疗的毒性和短暂的缓解持续时间导致预后不佳。

Uproleselan（GMI-）是一种新型E-选择素拮抗剂，可破坏细胞存活途径、增强化疗反应、提高异种移植和同种移植小鼠模型的存活率，并降低体内化疗毒性。研究者进行了一项1/2期研究，评估了uproleselan联合诱导化疗在复发/难治性（R/R）AML患者和新诊断老年AML患者中的安全性和耐受性。

研究方法

该研究是一项多中心、开放标签、1/2期研究（NCT），在美国（6家）、爱尔兰（1家）和澳大利亚（1家）8医院进行。该研究的初始剂量递增阶段招募了R/RAML患者，以确定uproleselan与MEC方案（米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷）联合使用的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和推荐的2期剂量（RP2D）；该研究的扩展阶段评估了uproleselan（RP2D）与挽救化疗在同一R/RAML人群中，以及uproleselan与标准（7+3）一线AML诱导方案联合在一个新诊断AML老年（≥60岁）患者单独队列中的疗效（图1）。图1研究的主要终点是接受uproleselan联合化疗的患者在治疗中出现的不良事件（TEAE）的频率、严重程度和相关性。此外，对患者的白血病缓解、缓解持续时间、后续治疗、移植和存活率进行监测。

研究结果

1.患者特征在年5月14日至年5月18日，91例患者入组并在研究的所有阶段接受了uproselan联合化疗。入组了66例R/RAML患者，其中19例患者处于剂量递增阶段，47例患者处于扩展阶段。包括在剂量递增阶段接受10mg/kguproleselan的7例患者，共有54例患者接受了RP2Duproleselan联合MEC治疗。在新诊断的AML患者队列中，25例患者接受了7+3联合RP2Duproselan治疗。参与研究的所有患者的治疗前特征见表1。表12.安全性和耐受性剂量递增队列：19例处于剂量递增阶段的患者被纳入3个单独的uproselan剂量水平组，分别为5（n=6）、10（n=7）和20（n=6）mg/kg。每天两次，10mg/kg的uproleselan被确定为RP2D，并用作在剂量扩展阶段与MEC以及在新诊断的队列中与伊达比星和阿糖胞苷进行联合治疗的剂量。R/RAML队列：对于R/RAML队列，TEAE的发生率（无论与研究药物的关系如何）在所有uproselan剂量水平上都是相似的。66例R/RAML患者均未因AE停止治疗。正如预期，R/R队列中的所有患者在研究期间都有4级骨髓抑制（血小板减少、中性粒细胞减少或贫血）的证据。对于达到缓解（完全缓解[CR]或CR且计数恢复不完全[CRi]）的患者，计数恢复的中位时间（ANC≥/μL和血小板≥50/μL）为33.0天（90%CI，31.0-34.0）。表2显示了3级或4级TEAE的总体发生率。观察到的大多数TEAE归因于化疗，很少有TEAE归因于uproleselan。除了血液学毒性，≥10%的患者报告的唯一3级或4级TEAE是败血症（12%）。胃肠道毒性，包括恶心、呕吐、腹泻和结肠炎是轻微的，5%的患者发生3级事件。肝脏和肾脏TEAE大多为1级或2级，3级或4级TEAE发生率均为5%。一例患者（2%）在治疗开始后30天内死亡；60天死亡率为9%（n=6）。仅2%的患者报告了3级粘膜炎。其他非血液学TEAE是轻微的，通常被认为与uproselan无关。表2新诊断AML队列：在新诊断队列中，观察到的毒性仅与潜在白血病和化疗方案的影响有关（表2）。与R/R疾病患者一样，4级骨髓抑制很常见。缓解患者中中性粒细胞和血小板计数恢复的中位时间为32.0天（90%CI，28.0-32.0）。该队列中发生率≥10%的3级或4级非血液学TEAE的包括肺炎（16%）、低钾血症（16%）、呼吸衰竭（16%）、肺水肿（12%）和低磷血症（12%）。30天和60天全因死亡率分别为8%和12%。3.临床反应和生存R/R队列：临床结果详见表3。在RP2D（n=54）剂量下，CR/CRi率为41%，大多数为CR（35%）。原发难治性和复发性疾病患者的CR/CRi率分别为29%和46%。接受过1次诱导方案的复发性疾病患者的CR/CRi率为52%，接受过≥2次既往治疗方案的患者的CR/CRi率为36%。表3显示了按初始缓解持续时间和细胞遗传学风险划分的缓解率。在复发患者中，初始CR持续时间12个月患者的CR/CRi率为28%（7/25），而初始CR持续时间≥12个月患者的缓解率为83%（10/12）。总体而言，51%（34/66）的患者之前曾接受过高剂量阿糖胞苷（≥1g/m2）治疗，作为之前的诱导和/或缓解后治疗；这些患者的CR/CRi率为47%，与整个R/R队列相似。表3中位随访9.7个月，对于以10mg/kg的RP2D治疗的患者，中位OS为8.8个月（95%CI，5.7-11.4；图2A），并且1年时，生存率为37.0%。中位无事件生存期为1.5个月（95%CI，1.3-2.8；图2B）。图2新诊断队列：表3总结了临床换缓解情况。18例（72%）达到CR/CRi，其中大多数（13/18）为CR。11/18例（61%）应答者通过1个诱导周期实现了CR/CRi。9例（69%）新诊断的继发性AML患者（n=13）达到了CR/CRi。在诊断为AML之前曾接受过HMA治疗的7例患者中，有4例获得了CR/CRi。11例达到CR/CRi的患者（61%）在使用uproselan和7+3诱导治疗后接受了异基因造血干细胞移植。在25例接受10mg/kguproselan与7+3联合治疗新诊断AML患者中，中位OS为12.6个月（95%CI，9.9至不适用；图2C）。在12个月时，生存率为52.0%。无事件生存期为9.2个月（95%CI，3-12.6；图2D）。4.E-选择素配体表达和对临床结果的影响在复发性和原发性难治性AML患者和新诊断的高危细胞遗传学老年患者和继发性AML患者中，白血病原始细胞上的E-选择素配体表达更高。在R/R队列中，E-选择素表达10%与更高的缓解率和生存率相关。

研究结论

化疗联合uproleselan具有良好的耐受性，且具有高缓解率、低诱导死亡率和低黏膜炎发生率，为3期随机验证性研究提供了强有力的数据。参考来源：DanielJ.DeAngelo,BrianA.Jonas,JaneL.Liesveld,etal.Phase1/2studyofuproleselanaddedtochemotherapyinpatientswithrelapsedorrefractoryacutemyeloidleukemia.Blood()(8):–.