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王新润王占稳翻译徐道妙校对

目的：生理昼夜节律系统调节机体众多重要的生理过程，使人体组织特定功能同步化。我们试图寻找重症患者昼夜节律急性变化的特征，同时评价大脑功能障碍、全身多器官功能障碍、加快昼夜节律的环境刺激（授时因子）、休息活动节律以及中枢昼夜节律控制的褪黑素分泌曲线之间的关联。

设计：自入ICU第一天开始观察24-48小时的前瞻性研究。

环境设置：一个学术医学中心的多个专科ICU。

患者：来自社区的以自发性脑出血（ICH）为代表的神经系统严重疾病患者和以急性败血症为代表的全身性严重疾病患者。

干预措施：无。

测量方法和主要结果：评估光照、进食、活动、药物和其他治疗暴露，以及脑病合理评估（格拉斯哥昏迷量表）、全身多器官功能障碍（器官功能衰竭评分）、和昼夜节律（血清褪黑素浓度和尿液代谢产物6-硫氧基褪黑素浓度）等评分。我们共研究了名重症患者，其中包括53名脓毒症患者和59名脑出血患者。异常的环境暴露，包括光线（昏暗）、营养摄入（减少或缺失以及时机不当）、唤醒刺激（增强以及时机不当）。苏醒患者褪黑素幅度和前相时间通常保持不变，但随着脑病严重程度的增加而减弱和延迟。使用儿茶酚胺升压药但未使用镇静剂的患者可以观察到褪黑素过度分泌。血管加压素暴露的变化是与第1天和第2天褪黑激素节律变化相关的唯一因素。

结论：脑病严重程度和肾上腺素能受体激动药的应用是导致褪黑素节律异常的主要因素。脑病病情改善和稳定用药并不能使生理节律快速恢复正常。尿6-硫氧基褪黑素并不是评价重症患者中枢性生理昼夜节律的可靠指标。

关键词：6-硫氧基褪黑素；昼夜节律；重症疾病；脑病；重症监护；褪黑素

生理昼夜节律系统调节机体众多重要的生理功能，包括脑唤醒、交感神经、心血管功能、凝血、免疫系统活性、血糖控制和新陈代谢。使细胞功能与睡眠、活动、进食和环境同步化的能力是一种重要的维持健康的适应性机制，而功能失调则对健康产生急性和累积的有害影响。视交叉上核作为昼夜节律的中央起搏器，通过下丘脑的室下区域传递到其他大脑靶点，以调节睡眠，运动活动，温度和自主神经，并投射到松果体以调节褪黑素的分泌。约43%的哺乳动物蛋白质编码基因表现出生理昼夜节律，主要是一种器官特异模式。那些外周组织节律通过褪黑素和植物信号传导与中央时钟同步，褪黑素是人类昼夜节律中最常用和最可靠的标记物。

鉴于生理昼夜节律系统的重要稳态作用，昼夜节律紊乱会加剧多器官功能障碍，影响急性疾病的恢复。先前在重症患者中进行的研究主要测量了尿液中代谢产物6-硫氧基褪黑素（aMT6s），作为血清褪黑素的替代物，并且发现了不一致甚至相互矛盾的结果。与昼夜节律有关的因素尚未明确。这项研究的目的是系统地描述严重疾病期间昼夜节律紊乱的模式和危险因素。

材料和方法

研究患者筛选

本研究为一项前瞻性的观察性的队列研究，医院自年4月至年12月收治ICU的患者。本研究得到了机构审查委员会的批准。从患者或其合法授权的代表处获得了书面知情同意。鉴于大脑在中枢生理昼夜节律的传出表达，我们预先考虑将脑部疾病和多系统严重疾病从危重病中分离出来。研究纳入大于或等于18岁患者，并有下列情况之一：1）以自发性脑出血（ICH）为代表的神经系统严重疾病；2）以急性脓毒症为代表的全身性严重疾病。选择ICH和败血症，是因为它们的发病率高并且有成熟的文献资料，对结果的确定有很大的影响，包括合理的预后分数。我们严格控制患者纳入标准：主要是来源于社区的有明显急性症状的患者，从而减少因提前住院因素引起的混淆。此外排除标准包括：不可能存活24小时，不可能要至少48小时的ICU护理，需要肾脏替代治疗，和血红蛋白浓度低于7g/dL。委员会认证的神经科医生诊断ICH要求：不包括由创伤性脑出血、缺血性卒中引起的出血、结构病变或血管畸形引起的出血。委员会认证的ICU医生将脓毒症诊断为由急性感染引起的器官功能障碍，与目前的共识定义一致，序贯器官衰竭评估（SOFA）评分提高2分或以上可以诊断。尽管招募人数越多越有助于对不同目标进行分析。但根据样本量计算估计，需要32位受试者才能观察到褪黑素节律受抑制程度与脑病严重程度之间的关联性。

暴露与结果

我们对所有患者使用SOFA评分来表示初次暴露（严重疾病）的严重程度，计算24小时内每个参数的最差值。如我们先前所述，将ICH评分作为ICH患者严重程度的总体指标。考虑到大脑在中枢昼夜节律传出中的作用以及脓毒症和ICH患者脑病严重程度的主要预后重要性，因此评估脑病的严重程度和觉醒的改变是一个值得