急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）是起源于造血系统髓系原始细胞的恶性克隆性疾病，是一组异质性的血液系统疾病，包括所有非淋巴细胞来源的急性白血病，主要表现为不同分化阶段的受累细胞出现增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，大量蓄积于骨髓和其他造血组织，从而抑制骨髓正常造血功能并浸润淋巴结、肝、脾等组织器官。我国AML的发病率占成人急性白血病的60%-70%，占儿童急性白血病的20%左右。目前的治疗手段可使50-70%的患者从中获益，5年生存率约为33.3%-79.5%，但AML治疗相关并发症的发生率和病死率较高，且复发率在30%左右，而对于复发、难治性AML目前仍缺乏有效的治疗手段，尤其对于中高危患者，5年总生存率仅为4-18%。

鉴于AML的异质性以及随疾病进展而变化的特点，寻找合适的仅表达在恶性肿瘤细胞上的靶点成为一大难题。目前在研的多数靶向疗法（如CD、CD33等）在造血系统或其他正常组织中也有表达，以此为靶点的免疫疗法往往风险高于收益。

参考：JClinInvest.;(4):–.

CLL-1（KLR1、CLEC12A），是一种II型跨膜糖蛋白，为C型凝集素样受体，在正常人的外周血和骨髓单核细胞和粒细胞（嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和髓系DC），61.8%的粒细胞和单核细胞前体，41.6%的祖细胞上表达，仅在2.5%的CD34+CD38-的正常造血干细胞（HSC）上表达，在T、B、NK细胞和红细胞及其前体细胞上不表达。CLL1在大多数原发性AML细胞中存在，范围从77-%不等。更重要的是，CLL-1可以作为LSC的标记物，后者被认为是白血病复发的来源，提示靶向CLL-1可以在不影响正常造血系统的前提下有效清除AML细胞。

目前针对CLL-1的疗法主要有单抗、抗体偶联物、双特异性抗体以及CAR-T等，大部分处于早期研发阶段。

Genetech的抗体欧联药物（DCLLS）不久前公布了I期剂量递增试验，前后共有18例年龄中位数为72岁（19-89）的患者入组，接受为期21天的治疗周期，药物剂量从10μg/kg递增至μg/kg。在该剂量范围内，所有患者均未获得临床缓解。67%（12名）的患者发生至少一项3级以上不良反应，最常见的不良反应为发热性嗜中性粒细胞减少症（33%）以及肺炎（28%）。2名患者发生4级不良反应（血小板减少症），考虑与药物相关。虽然试验中无与药物相关的死亡报道，但药物未达到预期的治疗效果，目前临床试验均已停止。

MerusN.V.的双特异性抗体MCLA-于年启动临床试验，拟招募50名65岁以上的新诊断的有高危细胞遗传学或诱导治疗不耐受的老年AML患者，目前尚无临床数据报道。

关于靶向CLL-1的CAR-T的临床试验，目前仅国内三家机构报道了初步的试验，主要作为复发难治性AML患者造血干细胞移植前的桥接治疗。医院刘芳团队最早于年公布了其与归气丹生物医药有限公司（iCellGeneTherapeutics）合作开展的CLL-1-CD33双靶点CAR-T（ICG）治疗AML患者的临床数据，随后在年第25届EHA会议上更新了相关研究。9名患者参与试验，中位年龄为32岁（6-48），治疗前中位骨髓原始细胞比例为47%（1.6-87.82%）。患者接受30mg/m2/d氟达拉滨和mg/m2/d环磷酰胺清淋方案后，分别接受1-3×/kg的双靶点CAR-T的治疗。89%（8例）的患者发生CRS，其中2例为3级CRS，44%（4例）的患者出现神经系统毒性，其中3例为3级NE。所有患者均发生IV级全血细胞减少症，5名患者轻度肝酶上升，4名患者出现凝血障碍、腹泻，皮疹、肾功能不全各1例，败血症3例，真菌感染2例，肺炎3例。除2名患者无响应外，7名患者获得MRD阴性的缓解，其中6名患者随后进行造血干细胞移植，并有5名患者成功定植。文章未报道缓解持续时间以及CAR-T在体内的存活时间，移植后的HSC上表达的CD33能否引起CAR-T的二次激活以及44%的神经系统毒性、56%的肝酶轻度上升是否与小胶质细胞和Kupffer细胞上表达的CD33有关，目前尚不明确。

引自：EHALibrary.LiuF.06/12/20;;S

年第62届美国血液学会年会上，广州南方春富(儿童)血液病研究院李春富团队介绍了其靶向CLL-1的二代CAR-T治疗儿童AML患者的临床研究，研究用CAR-T由广州百暨基因科技有限公司制备，截至年3月，共有3名患者入组，分别接受0.35-1×/kg的CAR-T的治疗，所有患者均发生CRS（2例I级，1例II级），未发生神经系统毒性，常见严重不良反应为全血细胞减少、粒细胞减少和单核细胞减少症。所有患者在CAR-T治疗后1个月评估时均获得完全缓解，接受造血干细胞移植后，2名患者持续缓解7-8个月左右。

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