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今天给大家带来的是《JCI》1-3月的文章。

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题目：功能丧失的PCSK9QH变体防止了肝损伤

研究证实PCSK9与人体内胆固醇含量相关,可增强肝LDL受体（LDLR）的降解，通过抑制PCSK9，可降低循环中低密度脂蛋白胆固醇水平，因此可以预防心血管疾病。

然而，当这种无法切割的PCSK9变体形式，保留在肝细胞的内质网（ER）中，可能导致ER蓄积病（ERSD），会引起全身性ER应激和肝损伤。在这里，作者研究了已知携带PCSK9QH变异的几个家庭的成员的肝功能。

结果发现，尽管PCSK9QH携带者终身处于ERPCSK9蓄积状态，但仍表现出明显的低胆固醇血症和正常肝功能。

机制上，在雄性小鼠中使用腺相关病毒使PCSK9QH在肝脏中过表达，增加了ER伴侣分子GRP78/94,防止了ER应激和肝损伤。

这些发现表明，ER中蓄积的PCSK9不仅降低了患者的CVD风险，而且还可以预防ERSD和其他ER应激驱动的肝脏疾病。总而言之，我们发现了PCSK9QH的肝保护作用。

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题目：中性粒细胞与肝细胞之间富含miR-的细胞外囊泡转移，影响了非酒精性脂肪性肝炎，该过程依赖LDLR。

NASH发生中，脂毒性肝细胞周围有中性粒细胞浸润。然而，这两种类型的细胞如何通信仍然不清楚。作者以前已经证明嗜中性粒细胞特异性miR-在肝细胞中升高，以限制肥胖小鼠的NASH进展。

在这里，我们证明了肝细胞中miR-的这种升高是由于优先摄取了嗜中性粒细胞以及其他类型细胞衍生的富含miR-的细胞外囊泡（尽管程度较小）。

这种选择性摄取取决于肝细胞中低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达和中性粒细胞衍生EV上载脂蛋白E（APOE）的表达，并且游离脂肪酸会增强这种表达。

EV衍生的miR-一旦被肝细胞内化，就可以抑制肝炎性和纤维化基因的表达。在缺少此类囊泡摄取的情况下，则促进肝脂肪变性向NASH的发展。

相反，通过用PCSK9抑制剂治疗来增强这种转移，可改善小鼠NASH。选择性控制富含miR-的EV从嗜中性粒细胞向肝细胞转移中可能成为NASH的潜在治疗靶标。

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标题：鉴定与非酒精性脂肪性肝病和代谢稳态相关的人类长链非编码RNA

越来越多的长非编码RNA（lncRNA）已成为重要的代谢调节剂。但是，大多数人类lncRNA是非保守的且高度组织特异性，极大地限制了我们鉴定人类lncRNA代谢调节因子（hLMR）的能力。

在这项研究中，我们建立了一个方法，以识别具有代谢敏感性、疾病相关性和人群适用性的潜在hLMR。

我们首先逐步处理多级人类转录组数据，以选择在普通人群中表现出高动态表达，在非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）人群中表现出差异表达并的肝脏lncRNA。

然后，我们在肝脏特异性的人源化小鼠模型中验证了选定的肝lncRNA对特定的代谢环境的响应性。此外，通过提取与一般人群和NAFLD人群中与lncRNA持续相关的蛋白质编码基因，我们预测了每种hLMR的特定功能。在人源化小鼠中，验证了一种非保守的hLMR在胆固醇代谢中的调节作用。

我们的工作克服了人类数据固有的异质性，从而可以在代谢稳态中有效鉴定与疾病相关的人类lncRNA并进行功能评价。

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标题：在非酒精性脂肪肝和败血症中，TREM2维持巨噬细胞-肝细胞代谢协调

在这里，我们确定了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是大型临床队列中败血症的独立危险因素，并证明了与NAFLD相关败血症的死亡率与肝线粒体和能量代谢功能障碍之间的联系。

使用肝脂质超负荷的体内和体外模型，发现肝细胞线粒体与表达TREM2的肝巨噬细胞之间存在代谢协调作用。

缺乏Trem2的巨噬细胞释放了含有大量miR-b-5p的外泌体，从而阻断了线粒体融合蛋白2（Mfn2），最终损害了肝细胞线粒体的结构和能量供应。

在与NAFLD相关的败血症的小鼠模型中，TREM2缺乏促进了NAFLD的最初进展以及随后对败血症的易感性。相反，肝巨噬细胞中TREM2的过表达改善了肝能量的供应和败血症的预后。

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标题：PD-1阻滞剂可改善急性肝损伤中库普弗细胞的细菌清除率。

患有急性肝功能衰竭（ALF）的患者具有全身性先天免疫抑制作用，并且容易感染。本文研究了对乙酰氨基酚（APAP诱导）急性肝损伤中PD-1/PD-L1通路在调节库普弗细胞（KC）炎症和抗菌反应中的作用。

使用活体成像和流式细胞仪，发现肝损伤小鼠的KC细菌清除能力受损和发现全身细菌传播。在损伤消退过程中，我们分别检测到KCs和淋巴细胞亚群中PD-1和PD-L1的表达增加。PD-1+KCs的基因表达图谱显示了免疫抑制特征并减少了病原体反应。

与野生型小鼠相比，PD-1缺陷型小鼠和抗PD-1治疗的肝损伤小鼠表现出改善的KC细菌清除率、降低的组织细菌负荷以及对败血症的保护作用。ALF患者的血液样本显示单核细胞和淋巴细胞分别增强了PD-1和PD-L1的表达，而PD-1体外阻滞恢复了单核细胞功能。

研究描述了PD-1/PD-L1轴在抑制肝损伤后的KC和单核细胞抗菌反应中的作用，并将抗PD-1免疫疗法确定为降低ALF感染易感性的策略。

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细菌通过对RNA聚合酶II的抑制作用影响宿主。

与攻击宿主的病原体不同，共生细菌会形成友好共存的状态。在这里，我们确定了细菌适应宿主生态的机制。通过无致病性载体菌株ECOLI，作者发现细菌NlpD蛋白是RNA聚合酶II的抑制剂。RNA聚合酶II，催化脱氧核糖核酸转录，合成各类RNA的前体，这是mRNA延长所必需的步骤。细菌NlpD蛋白被宿主细胞内化后，NlpD可以靶向RNA聚合酶II磷酸化复合物的成分（RPB1和PAF1C），从而减弱了宿主基因的表达。重组NlpD蛋白在尿路感染模型中的治疗功效。这些发现提示了一种进化上保守的机制，菌群可以调节宿主基因的表达。

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一篇science的评述——turbinmicin通过破坏真菌囊泡介导的运输来抑制念珠菌生物膜的生长。耐药真菌的生物膜组装进一步削弱了现有的抗真菌治疗方法。从红树海鞘中发现了对多种耐药真菌有效的新天然产物turbinmicin，它可以抑制真菌囊泡介导的运输途径，并表现出对抗浮游性生长真菌的广谱活性。

在生物膜生长过程中，囊泡的递送起关键作用。作者发现，turbinmicin通过抑制Sep14蛋白破坏了生物膜生长过程中的细胞外囊泡传递，并损害了生物膜基质的后续组装。

这种削弱生物膜组装的机制，揭示了一种消除生物膜的新方法，在抗真菌治疗中有重要重要。

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标题：Apobec1补体因子的过表达促进肝脂肪变性、纤维化和肝细胞癌。

RNA结合蛋白Apobec1补体因子（A1CF）可调控转录后apobmRNA的编辑，但RNA靶点的范围以及A1CF表达改变对肝功能的长期影响尚不清楚。

在这里，我们研究了肝细胞特异性A1cf+/Tg小鼠表现出肝脏增生和脂肪变性的增加，衰老的A1cf+/Tg小鼠出现自发性纤维化、发育不良和肝细胞癌，这种发育进程在高脂肪/高果糖饮食中加快。

临床上，发现人肝癌中A1CF表达增加与晚期纤维化和患者生存率降低相关。总之，我们显示肝A1CF过度表达选择性地改变多聚核糖体的分布和mRNA表达，促进脂肪生成、增殖和炎症途径导致HCC的发生。

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标题：巨噬细胞AXL受体酪氨酸激酶加速在心肌再灌注后的炎症。

Tyro3、AXL和MerTK受体在巨噬细胞中响应组织损伤而被激活，因此已被认为在无菌伤口愈合（包括心肌梗死）过程中促进炎症消退的治疗靶标。

尽管已经很多研究表明MerTK通过IL-10在心脏保护中的作用，但在临床上相关的心肌缺血/再灌注梗死（IRI）模型中，其他结构相似的TAM（尤其是AXL）的独特作用却相对未知。

本文中，作者揭示了心脏IRI期间巨噬细胞AXL的不良适应作用。

心脏巨噬细胞中AXL和TLR4之间的交叉信号转导，转向了糖酵解代谢和促炎性IL-1β的分泌，从而导致心肌内炎症增加、心室重构不良和收缩功能受损。AXL的功能独立于心脏保护性MerTK来降低心脏修复的功效。单独施用选择性小分子AXL抑制剂可改善心脏愈合。这些数据支持进一步探索巨噬细胞TAM受体作为心肌梗死的治疗靶标。

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标题：脂质诱导的内皮血管细胞粘附分子1促进非酒精性脂肪性肝炎的发病机理。

单核细胞归巢于肝和粘附至肝窦内皮细胞（LSEC）是非酒精性脂肪性肝炎发病机理中的关键要素。我们以前报道过，VCAM-1介导单核细胞粘附到LSECs。但是，尚不清楚VCAM-1在NASH中的致病作用。

在本文中，作者发现在NASH小鼠肝脏转录组中，VCAM-1是一个上调的粘附分子。全基因组转录组分析，发现鼠和人的NASH中LSECVCAM-1转录都是上调。

机制上，在体外通过棕榈酸酯处理上调LSECVCAM-1表达，并通过抑制MLK3而降低。同样，在饮食诱导的NASH模型中，Mlk3–/–小鼠中LSECVCAM-1表达降低。

此外，VCAM-1中和抗体或药理学抑制作用通过降低肝炎症和纤维化，来减少小鼠饮食诱导的NASH。总之，脂毒性应激过程，部分是通过MLK3信号传导，增强LSECVCAM-1的表达。抑制VCAM-1在鼠NASH中是有益的，并且可能作为人类NASH的潜在治疗策略。

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标题：来自膳食omega-3多不饱和脂肪酸产生的各种丰富的胆汁代谢产物可调节甘油三酯。

鱼油中的Omega-3脂肪酸可降低哺乳动物中的甘油三酯水平，尽管临床上已使用Omega-3乙酯治疗严重的高甘油三酯血症并降低了人类患心血管疾病的风险，但尚未完全阐明引起这种作用的机制。

在这里，我们在胆汁中鉴定出一类由Omega-3脂肪酸衍生的N-酰基牛磺酸（NAT），在饮食中补充Omega-3脂肪酸后，其浓度增加到与甾体胆汁酸相似的水平。

饮食中补充ω-3脂肪酸后，人和小鼠血浆中的C22：6NAT增加，并有效抑制肠中TG的水解和脂质吸收。并且小鼠内源性NAT水平升高可以降低对脂质的吸收，并且可防止高甘油三酸酯血症和脂肪肝。

当给予饮食DHA时，C22：6NAT会在胆汁中蓄积，并减少高脂饮食诱导但不是蔗糖诱导的小鼠肝脂质蓄积，这表明C22：6NAT是一种负反馈介质，可限制肠道脂质的过度吸收。

因此，胆汁中omega-3衍生的NAT可能有助于解释鱼油的降甘油三酯作用机制。