治疗白癜风专科医院 http://www.baidianfeng51.cn/m/治疗白癜风专科医院 http://www.baidianfeng51.cn/m/ICU中侵袭性念珠菌病的诊断和治疗：对付老敌人的新方法重症行者翻译组姚雯正文
摘要
侵袭性真菌感染，尤其是那些由念珠菌属所引起的感染，在危重病患者中很常见,而且这些感染的发病率和死亡率均较高。对这些感染的诊断和治疗挑战很大。在这篇综述里，我们将对侵袭性真菌病最近的流行病学数据和目前在开始抗真菌治疗前诊断真菌感染的方法进行简要探讨。
背景
危重病患者中侵袭性真菌感染的发病率和死亡率均较高。念珠菌和曲霉菌是这些患者医疗机构相关真菌感染中最常见的病因。尽管念珠菌感染是ICU患者中最常见的真菌感染，侵袭性的曲霉菌病的发病率和死亡率均更高，即使患者缺乏传统的血源性危险因素。在ICU中接受实质器官移植或者造血干细胞移植、获得性免疫缺陷综合征、癌症或者血液系统恶性疾病的患者中，偶尔我们我们也会遇到隐球菌病、肺孢子虫病及接合菌病。因为念珠菌占侵袭性真菌感染病原菌的70%-90%，本篇关于侵袭性真菌病的概述将着重介绍侵袭性念珠菌病以及可优化治疗等方面的内容。
流行病学
在美国，8%-10%血流感染（BSI)的病原菌是念珠菌属，它是血流感染中第四常见的病原体。而在欧洲，仅有2%-3%血流感染的病原菌是念珠菌，念珠菌在欧洲血流感染的常见病原体中在排第6位到第10位。大约有30%到35%的念珠菌血症发生在ICU患者中。在重症监护患者感染扩展流行率及时点患病率的研究(EPICⅡ）中，念珠菌在患者体内分离得到培养阳性病原菌中占17%。多项研究报道称近些年来ICU中念珠菌血症在逐年升高，尽管基于人群的研究表明对高危患者加强感染控制可降低念珠菌感染的发病率。侵袭性念珠菌病是一种高度致死性的感染，其死亡率为40%到60%。五种最常见的念珠菌属的念珠菌分别为白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌和克鲁斯念珠菌。白色念珠菌之前是侵袭性念珠菌病患者中分离得到的最主要的菌种，大约占全部分离得到的念珠菌的65%-70%。然而，念珠菌病的流行病学有所改变，在某些医疗中心近一半的侵袭性念珠菌病的病原体为非白色念珠菌。与其他地方相比，近平滑念珠菌更常见与南欧、澳大利亚和拉丁美洲，而与成年的中年患者相比，光滑念珠菌更常见与老年患者中。非白色念珠菌的念珠菌感染常常会降低机体对唑类药物和棘白菌素的敏感性，有时甚至会对其产生内源性的耐药。这些流行病学趋势突出了进行大规模纵向研究以获得用于指导经验性抗真菌治疗数据的必要性。
诊断
对侵袭性真菌病及时和准确的诊断非常关键，只有这样我们才能迅速选择合适的抗真菌药物开始治疗。然而，侵袭性真菌病的早期诊断并不容易。显微镜检十分快捷且也有助于侵袭性真菌病的诊断，但显微镜检阴性并不能排除真菌感染。念珠菌血流感染患者的血培养阳性率仅为50%到70%。此外，需要花费好几天才能将念珠菌鉴定至菌种水平并获得相关的抗真菌药易感性数据。而且，对于深部的念珠菌感染患者的血培养结果很少是阳性。对于此类患者，应对感染的组织进行培养，但这种培养方式也有其局限性，包括其需要进行外科有创操作，并且敏感性较差。最近，有人研发出了无需培养的诊断方法，其使用免疫测定方法对血液中真菌细胞壁的成分（比如甘露聚糖和β-D-葡聚糖（BDG)）进行检测，或者通过PCR技术检测病原体DNA以及对血清中的真菌抗体进行测定。有三篇系统回顾对BDG测定用于侵袭性真菌感染的诊断效价进行了评估。在已经证实有真菌感染的患者亚组中，BDG检查诊断侵袭性真菌感染总的敏感度和特异度分别为79.1%，87.7%和78%。而重要的是，BDG分析对菌种并无特异性，因此未来需要对其识别特定真菌的能力进行进一步的检验。对于怀疑有侵袭性念珠菌病的患者，血液中念珠菌甘露聚糖水平升高诊断侵袭性念珠菌病的敏感性为58%，特异性为93%。而对同样的患者，检测抗甘露聚糖抗体的水平诊断侵袭性念珠菌病的敏感性为59%，特异性为83%。当联合甘露聚糖测定和抗甘露聚糖抗体测定时，诊断的敏感性升高到了83%，但其特异性与之前相似，仍为86%。由于技术的原因以及目前没有可用的商业化试剂盒，用聚合酶链反应(PCR）的方法检测真菌仍然充满了挑战。在一篇纳入超过50项使用标准PCR、巢式PCR和实时定量PCR的方法诊断侵袭性念珠菌病的综述中，作者发现经过合并后的使用上述方法诊断侵袭性念珠菌病的敏感性和特异性分别为95%和92%。联合几种标志物进行检测可能更有助于诊断。一种联合了PCR、纳米颗粒杂交、磁共振T2加权像生物感应技术的新型检测技术科检测到低至1集落形成单位/ml的五种最常见的念珠菌。而且有研究表明使用这种技术诊断侵袭性念珠菌血症总的特异性为99.4%。该项检查价格高昂，但是尽管高额的检查费用可以通过更加准确的早期诊断、减少使用抗真菌药物、降低死亡率所抵消，未来仍需进一步的研究对其在临床中的应用价值进行验证以及对其成本-效益比进行评价。
危险因素
侵袭性念珠菌感染已经明确有几种危险因素，这其中包括APACHEⅡ评分较高、糖尿病、肾功能不全、手术（尤其是腹部手术）、胰腺炎、使用广谱抗生素、肠外营养、血液透析、机械通气、存在中心静脉管路、正在使用免疫抑制治疗。侵袭性念珠菌感染之前通常有皮肤、消化道和泌尿生殖道粘膜表面念珠菌广泛定植，并且有研究表明通过定植指数对上述部位的诊断定植程度进行评价，发现念珠菌定植是念珠菌感染的独立危险因素。目前已经有研究者基于患者的临床表现、实验室和微生物检查结果提出了几种预测评分模型，以帮助临床医生发现可能发生侵袭性真菌感染的高危患者。Ostrosky-Zeitchner等人提出了一种预测模型，该模型的阴性预测值较高，其主要评价指标包括：全身使用抗生素、全胃肠外营养、透析、应用激素或者免疫抑制剂、重大手术或胰腺炎、存在中心静脉管路。而由Leon等人提出的念珠菌评分，是一种易于使用的评价系统，其综合了四种危险因素（全胃肠外营养、手术、多部位念珠菌定植以及严重脓毒症），并且该评分排除侵袭性念珠菌病的阴性预测值较高（0.98）。然而，对定植部位进行监测培养相当昂贵，而且其确切价值目前仍未明确。最近的研究表明诊断感染的生物学标志物有助于启动或终止抗真菌药物的临床决策。对于外科和ICU中的高危患者，以80pg/ml的BDG预测腹腔内念珠菌感染优于定植指数及念珠菌评分。同样，一项前瞻性观察研究表明，对于有念珠菌败血症的高危患者，以pg/ml最佳诊断界值的BDG来早期预测侵袭性念珠菌感染的准确性高于念珠菌评分和定植指数。在使用抗真菌药治疗侵袭性念珠菌血症过程中BDG水平下降，预示治疗有效，其阳性预测值为90%。但是，尽管BDG检查在排除侵袭性感染和指导抗真菌治疗时间方面表现优越，其检查成本较高并且目前缺乏大规模的临床研究对其进行验证，因此限制了其在临床中的应用。
治疗
抗真菌治疗可分为预防性用药（真菌感染高危患者）、经验性用药（患者存在真菌感染的临床症状和体征，例如存在真菌感染危险因素的患者出现持续性的发热）、超前用药（患者真菌的微生物或生物学标注物阳性，但缺乏感染证据）、确诊后用药（明确菌种的微生物培养和药敏试验结果阳性）。仅在少数特殊情况下推荐预防性应用抗真菌药物，并且大多数的治疗方案都是经验性的。尽管超前用药方案越发引起了人们的兴趣，目前尚需要对哪些患者能够从该治疗方案中获益以及广泛使用抗真菌药是否会对真菌的微生态产生负面影响展开更多的研究。最近的一项研究纳入了名需要急诊胃肠道手术治疗腹腔感染的ICU患者，该研究结果表明，与安慰剂组相比，超前给予米卡芬净并不能减少侵袭性念珠菌病的发生，尽管有人认为这是由于给予超前用药的时间已经太迟了。现在抗真菌药主要分为三大类：唑类、多烯类和棘白菌素类。抗真菌药物的选择需要考虑许多因素，包括流行病学数据、患者的临床特征、医院类型、真菌的菌种、感染部位、抗真菌药的安全性。尽管不同的抗真菌药治疗念珠菌血症的疗效相当，其药代动力学（PK）、药效（PD)(包括抑菌活性与杀菌活性、肝功能不全与肾功能不全时是否需要调整药物剂量以及药物之间的相互作用）毒性、抗生素选择压力的差异仍相当明显，并且上述差异可影响危重病患者这些较为虚弱患者的临床预后。因此需要特定的指南指导我们选择合适的抗真菌药。欧洲临床微生物与感染病学会的指南不再推荐氟康唑用于治疗侵袭性念珠菌病，而支持使用棘白菌素类抗真菌药作为真菌感染经验性治疗的一线治疗用药。该推荐意见的理论基础是：与氟康唑治疗组相比，棘白菌素类药物抗菌谱更广、杀菌效果更大并且药物的安全性好、药物之间的相互作用也更少。最近美国感染病学会的指南也推荐使用棘白菌素类药物作为初始治疗。目前市面上三种棘白菌素类药物（卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净）均能穿透在血管装置表面形成的生物膜。然而，氟康唑仍是一种广为人知、耐受良好的抗真菌药物，其价格明显低于棘白菌素，对于近期未使用过唑类抗真菌药或致病菌明确对氟康唑敏感的病情稳定患者而言，氟康唑可能还是有一定价值的。
抗真菌药的给药剂量
与危重病相关的病理生理学变化可改变药物的浓度，因此危重病患者体内的抗真菌药的浓度与在非危重患者中观察到的大为不同。在这种情况下，如果给予标准剂量，可能导致血药浓度低于无法达到最佳治疗浓度（要么太低要么太高），从而使得患者治疗失败或者药物中毒。危重病患者中的抗真菌药并不会受到药代动力学的明显影响。上述药物大部分是脂溶性的、蛋白结合率高、主要经肝脏代谢。但是氟康唑除外。应用肾脏替代治疗（RRT)可能影响某些抗真菌药的清楚，特别是那些主要经过肾脏代谢、蛋白结合率不高、分子量较小的药物，这其中以唑类药物和5-氟胞嘧啶最值得注意。此外，不同的RRT特征，包括模式、滤过膜的特点、流速、治疗时长等均会影响药物的药代动力学，因此在评估用药剂量时需要考虑上述的影响。从药效学方面来看，三唑类抗真菌药的疗效主要通过浓度-时间曲线下面积(AUC)与最低抑菌浓度(MIC)之间的比值来进行评价。而棘白菌素类的药效则主要通过在给药间隔内的最高血药浓度与MIC之间比值进行描述。氟康唑是目前危重病患者面临最多剂量问题的抗真菌药。危重病患者与非危重病患者氟康唑药代动力学的对比数据表明，在一个给药间隔内，危重病患者中氟康唑浓度-时间曲线下面积较小，包括其最高与最低血药浓度均低于非危重病患者组。尤其是当给药剂量6mg/kg时，常常达不到目标的AUC/MIC，表明氟康唑标准的维持剂量应高于此水平。而在脓毒症患者中，组织间液中的氟康唑浓度比血浆中要低50%，而组织间隙则是真菌感染常见的感染部位。这些数据表明在微循环障碍时氟康唑的疗效会下降。当患者接受肾脏替代治疗时，氟康唑的药物清除率很高，使得对于肾功能正常的患者需要使用更高剂量的药物。目前关于危重病患者中泊沙康唑、伊曲康唑及埃沙康唑药代动力学改变的数据还很少。而对于伏立康唑，单一患者的给药剂量的不可预测性表明危重疾病本身并不会对推荐给药剂量产生影响——尽管诸如药物之间的相互作用这样的问题在该类患者中更常见，这就使得我们在调整给药剂量时应该更加谨慎。目前只有零星的数据表明棘白菌素类药物的药代动力学在危重病患者中会发生显著变化，并且他们并不会受到RRT的明显影响。已经有研究称阿尼芬净和卡泊芬净的AUC及Cmax较低，但这一结果是否与其疗效下降是否相关还需要进一步的研究。而卡泊芬净甚至在治疗的第3天都无法达到稳态浓度，因此对这些药物而言使用合适的负荷剂量就非常重要了（除了米卡芬净）。棘白菌素的高蛋白结合率意味着低蛋白血症会严重影响这类药物的药代动力学。米卡芬净之前的研究数据表明其表观分布容积会随着血浆白蛋白浓度的变化而改变。而对于不同的两性霉素及氟胞嘧啶剂型目前仍然缺乏相关的研究数据。表1所示为根据目前关于不同危重病患者中抗真菌药剂量该如何调整的认识所做的一个总结。治疗性药物检测（TDM)可能在抗真菌药剂量选择上发挥着越来越重要的作用，而最近已发表了关于现有的药物在何时开始TDM的推荐意见。据我们所知，目前尚没有对侵袭性真菌感染的危重病患者通过TDM等剂量优化策略所带来的临床预后获益进行分析的研究。在上述研究的数据发表之前，从那些支持使用用PK/PD目标及TDM调整给药剂量的其他患者中得的数据表明，我们应该对抗真菌药的给药剂量用包括TDM在内的方法积极进行优化。
结论
ICU患者中真菌感染的发病率和病死率较高。而由于真菌感染诊断困难，通常都较迟才开始治疗在快速敏感的检测方法出现前，应根据患者已经明确的临床特征进行经验性的抗真菌治疗，这些临床特征包括危险因素、局部真菌的微生物学特点、医院类型以及感染部位。未来还需要进一步的流行病学研究以获得相关数据帮助发现高危人群，以及指导经验性抗真菌药物的选择。对PCR及其他诊断及预测方法的进一步研发有可能增加抗真菌超前用药的应用，但在临床中能推荐应用上述方法之前，我们需要更多的研究以对患者临床预后从超前用药的获益进行验证。ICU与非ICU患者抗真菌药物的给药剂量不一样，但现有的数据仍十分有限，目前的证据表明为了保证最佳临床预后，应该根据患者的特征进行个体化给药。
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