替格瑞洛（Ticagrelor）作为第一个可逆性结合的口服P2Y12R拮抗剂，于年获FDA批准，广泛应用于冠心病患者抗血小板活化治疗。除了经典的抑制P2Y12R通路外，越来越多的证据表明替格瑞洛具有调节炎症的作用，近日浙江大学研究团队发现替格瑞洛可通过阻断氯离子外流抑制巨噬细胞NLRP3炎症小体激活，独立于P2Y12R拮抗作用外发挥抗炎效果，结果发表于《CellularMolecularImmunology》。

在尼日利亚菌素刺激的BMDM中替格瑞洛剂量依赖性的抑制了caspase-1成熟和IL-1β分泌，作用与其它报道的尚处于临床前阶段的NLRP3抑制剂CY-09，牛磺石胆酸相当。在小干扰RNA敲低P2y12的巨噬细胞和p2y12-/-小鼠提取的细胞中替格瑞洛均保持了抑制活性，添加P2Y12R配体ADP不会影响NLRP3炎症小体的激活，也没有改变替格瑞洛的作用。腺苷酸环化酶抑制剂KH7，PKA抑制剂H89对替格瑞洛的NLRP3抑制活性没有影响，还发现替格瑞洛不会增加cAMP的产生，从而多方面证明替格瑞洛能够独立于巨噬细胞P2Y12信号通路抑制NLRP3炎症小体活化。

实验表明替格瑞洛对NLRP3泛素化，NLRP3及ASC表达水平，和NLRP3-ASC相互作用没有影响，而是特异性靶向ASC寡聚化抑制炎症小体活化。胞质中氯离子浓度的增加会阻止NLRP3的激活，ASC寡聚也是氯化物外排依赖性的，LPS与尼日利亚菌素处理导致的氯离子外排增加被替格瑞洛阻断。氯化物细胞内通道蛋白（CLICs）通过易位至质膜来介导氯化物外排，BMDM中仅表达Clic1，Clic4和Clic5，LPS刺激可以上调Clic4和Clic5的表达，而替格瑞洛可以诱导Clic1，Clic4和Clic5降解，自噬/溶酶体抑制剂bafilomycinA1可以恢复CLICs的蛋白水平。替格瑞洛可抑制NLRP3激动剂诱导的胞质CLICs向质膜的移位，综上替格瑞洛能够阻止氯离子外流，增加细胞内氯离子浓度，导致ASC寡聚的抑制并最终抑制NLRP3炎症小体的活化。

接下来探索了替格瑞洛在NLRP3相关疾病中的治疗潜力，替格瑞洛对野生型小鼠和p2y12-/-小鼠的腹膜炎及败血症都有良好的改善作用。急性冠状动脉综合征ACS患者每天两次口服90mg替格瑞洛治疗3天后，其PBMCs的IL-1β分泌也被抑制，期待替格瑞洛更广泛的临床用途。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇