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编者按

过去有观点表明，益生菌可以减少坏死性小肠结肠炎及早产后迟发型败血症。然而，对于该结果的严谨性及一些临床试验的适用性还存在一定的担忧，并且目前对于是否常规使用益生菌并无统一意见。本文旨在测试益生菌双歧杆菌BBG-在减少坏死性小肠结肠炎、晚发性败血症和早产儿死亡中的有效性。

短双歧杆菌（BBG-）在极早早产儿中的作用

——随机对照的三期临床试验

检索：廖丹翻译：张丽伟

审核：廖丹朱敬蕊

本研究是一个多中心、双盲随机对照三期试验中(PiPS试验)，干预的益生菌是BBG-，悬浮在稀释的婴儿配方奶粉中，通过肠内营养，每日剂量为8.2到9.2log10CFU；所有分析主要都是意向性治疗。

研究人群：

招募了来自英格兰东南部24家医院出生48h内的，胎龄为23周到30周的婴儿。

分组：

通过最小化算法进行随机化试验将婴儿随机分配(1:1)至益生菌组或安慰剂组。安慰剂组只用婴儿配方奶粉进行稀释。临床医生与家庭对于分组情况均未知。

研究结局：

主要结局指标为发生坏死性小肠结肠炎发作(钟状期（Bellstage）2或3期)；出生后超过72h且在46周胎龄之前任何一管血培养阳性的败血症（除去皮肤共生菌）、或提前出院和出院前死亡。

结果：

年7月1日—年7月31日期间，共招募个婴儿。其中个被分配至益生菌组，个被分配至安慰剂组。其中5个婴儿在随机分配结束后，放弃参加，因此最终纳入分析的是益生菌组人及安慰剂组人。两组患儿的前2周的基线特征和喂养细节相似。在14天，名仍然存活的婴儿中有名（95％）接受了母乳，用母乳或配方奶了增加53%，没有任何证据表明主要结局与补充益生菌有关。主要结局指标在两组之间差异无统计学意义。（见表1）。

表1主要成果n（％）

*为性别、出生时的胎龄调整，出生后24小时内随机分配的

?坏死性小肠结肠炎（钟状期（Bellstage）2或3期）。

?败血症定义为出生后超过72h且在46周胎龄之前任何一管血培养阳性的败血症（除去皮肤共生菌）。

我们没有发现次要结果的任何有利证据；婴儿的阳性血培养比例益生菌组为29%，安慰剂组为31%。各组间其他主要的新生儿发病率均相似。且证据表明坏死性小肠结肠炎的发病日龄或其严重程度没有任何差异，患有Bell3期坏死性肠炎的婴儿人数在益生菌组为38人（6%）和在安慰剂组45（7%）。死亡的主要原因也是类似的，在益生菌组中54名死亡患儿中的21名（39％）和安慰剂组中的56名中的24名（43％）归因于败血症或坏死小肠结肠炎。

主要结局的二次分析表明，在出生后2周（n=），患儿的粪便中如果含有短双歧杆菌显示出具有减少坏死性小肠结肠炎、败血症和死亡的趋势，但这些并没有达到统计意义（表2）。这项试验证据显示短双歧杆菌BBG-在这个人群中对主要或次要结局没有任何益处。

表2次要结局-出生后2周的定植状态的主要结果

结论：

在本研究人群中，并没有证据表明此类干预是有效的。研究结果并不支持常规使用益生菌BBG-可以预防早产儿中的坏死性小肠结肠炎和迟发型败血症。

对极小的或患病早产儿通过使用全肠道外营养而延迟数日或数周喂养，然后在数周的时间内缓慢增加肠道喂养，可降低坏死性小肠结肠炎(NEC)的发生，这是令人可信的。并且关于补充益生菌减少早产儿患者患坏死性小肠结肠炎（NEC）的风险的随机对照试验报告的系统综述显示补充短双歧杆菌M-16V的益生菌能够降低34周的新生儿的NECII阶段发生率或全因死亡率。然而另有一些研究并未发现补充益生菌能够降低NEC和败血症，本文提出了一种全新的观点。

该试验的优势有三个：

第一，其大小，与报道的坏死性小肠结肠炎和败血症的比例相结合，为其提供了明确答案的统计能力；

第二，早期的招募，广泛纳入的资格标准和无论是否开始喂奶的早期开始干预的组合，这在该地区具有代表性；

第三,通过对研究结果的解释报告益生菌粪便定植率。

且安慰剂组中坏死性小肠结肠炎和败血症的发生率（分别为10％和11.7％）在预期的范围内，与大型观察性研究中报道是相似的。

该试验的结果与结论与在Cochrane系统研究的荟萃分析结果是相反的，荟萃分析显示补充益生菌会显著减少坏死性小肠结肠炎和相关的死亡率。相比之下，在该研究中组间分析没有显示出任何证据说明主要结果会随胎龄或出生体重变化而有差异。但安慰剂组中坏死性小肠结肠炎和病原体相关的败血症的发生率在该研究中比在ProPrems更高。

这两个大试验表明，尽管益生菌在短期内一般是安全的，但它们并不是普遍有效的，应分别研究不同的菌株和组合。

同时，该试验的证据不支持对早产儿的常规给益生菌，因此结合不同益生菌的试验进行荟萃分析的有效性必须质疑。

目前的结果表明了一个观点，即应该对不同的菌株分别进行评估，同时也向不同干预措施的结合试验的meta分析提出了挑战。我们推断，目前根据试验的证据来看，并不支持长期规律使用益生菌可以预防早产儿中的坏死性小肠结肠炎以及败血症。

参考文献：KateCosteloeetal.BifidobacteriumbreveBBG-inverypreterminfants:arandomisedcontrolledphase3trial.Lancet;:–60.

图文编辑：宋小船

审稿：卢先雷陈文森