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简介
灾难性抗磷脂综合征（CAPS）是一种罕见的、危及生命的疾病。年，Asherson将其定义为与抗磷脂抗体（aPL）相关的凝血病。它的特点是多器官血栓形成和短时间内发展的细胞因子风暴，具有多个微栓塞的组织病理学证据，并且实验室证实了高aPL滴度。CAPS需要快速诊断并迅速启动治疗。本文全方位讨论CAPS，包括其病理生理学、临床诊断、诊断方法、鉴别诊断、复发CAPS的处理和治疗及其预后。
1.介绍
抗磷脂综合征（APS）是一种多系统性自身免疫性疾病，其特征为存在至少一种循环抗磷脂抗体（抗心磷脂免疫球蛋白[aCL]IgG或IgM酶联免疫吸附测定ELISA，抗β2糖蛋白I[aβ2GPI]IgG或IgMELISA，和/或狼疮抗凝物[LA]实验）。APS可以是原发性疾病，也可以继发于系统性自身免疫性疾病，尤其是系统性红斑狼疮（SLE）。APS相关血管事件的范畴从浅表血栓形成到其最严重的形式，即灾难性APS（CAPS），也称为Asherson综合征。这种罕见的疾病包括主要影响小血管的多器官系统血栓形成。其进展很快，死亡率相对较高。这种灾难性的疾病约占APS患者的1％。
2.发病机制
APS是涉及继发性和遗传性性免疫系统的多因素相关的疾病。本病比较罕见，对于CAPS的病理机制也知之甚少，然而，CAPS和APS之间的密切联系表明了二者之间有重叠机制。年，Kitchens提出了“血栓风暴”的概念，指的是CAPS的临床特征。伴有抗磷脂抗体（aPL）阳性的原发遗传易感性导致血栓形成风险增加（“首次命中”）。然而，尚不足以引发血栓形成，也需要“二次打击”（炎症打击）（环境因素）来加强血栓的形成。在大多数CAPS病例中，感染（病毒或细菌）和近期手术被认为是环境因素。通常认为CAPS的临床表现依赖于两个同时发生的临床过程：局部血栓形成导致器官功能障碍的相关表现，和全身性炎症反应综合征（SIRS）引起的临床症状。由于CAPS的罕见和偶发，难以搜集到足够的样本，致使细胞因子参与CAPS的分析数据有限，但细胞因子的过多释放（白细胞介素IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子TNF）似乎在这两个过程中起了作用。
在经典的APS中，β2GPI与内皮细胞上的磷脂结合蛋白（β2GPI）的结合诱导细胞内核因子（nuclearfactor）（NF）-κb易位，同时激活循环的单核细胞、血小板和内皮细胞，并触发细胞外补体级联反应。这些前血栓形成抗体（pro-thromboticantibodies）还会干扰天然的抗凝物，如蛋白C和锚定蛋白V，并有助于抑制纤维蛋白溶解。有证据表明内皮细胞活化发生在经典APS以及CAPS中。Toll样受体-4（Tolllikereceptor-4，TLR-4）等天然免疫受体参与抗-β2GPI抗体结合后的内皮细胞活化。这种TLR-4的激活促进血管细胞粘附分子在内皮细胞上的表达和单核细胞释放TNF-α。如上所述，先天性免疫系统也参与APS过程中的大量补体激活。补体C1q蛋白被显着激活，导致单核细胞、血小板或内皮细胞的激增。最近有报道指出其他可能导致血栓前状态的机制，如氧化应激增加和ADAMTS的继发性缺陷。由于CAPS的罕见性，需要更多有效的数据来证实这些的机制。
3.临床特点
CAPS以微血管血栓形成为特征，导致多器官功能衰竭，具有多种主要临床表现，依赖于所涉及的器官系统。“CAPS登记处”是CAPS患者的国际登记处，由欧洲抗磷脂抗体论坛于年成立。根据CAPS的最新分析，69％的患者是女性，平均年龄为38.5±17岁（范围0-85）；首次出现CAPS的APS患者占49.1％；大多数患者是原发性APS（59％），SLE患者占26.9％，狼疮样疾病占3.4％，其余是患有类风湿性关节炎（RA）等其他自身免疫性疾病。
肾脏是受累最严重和常见的器官（73％），主要表现为一定程度的肾功能不全（74.5％），蛋白尿25％、血尿12.7％和高血压22.2％。肺部并发症发生率58.9％，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）37.1％、肺栓塞24.9％，很少有患者（10.5％）肺出血。中枢神经系统（CNS）涉及55.9％的患者，最常见的中枢神经系统表现为脑病40.2％、脑卒中35.2％、癫痫发作14.6％、头痛8.5％、昏迷6.1％。近一半（49.7％）出现心脏问题，主要表现为心力衰竭（42.1％）、心肌梗塞（27.8％）和瓣膜缺陷（28％）。42.3％的患者出现皮肤并发症，23.5％的皮肤坏死，10％手指、脚趾的缺血（digitalischemia）发作。外周血管系统累及36.2％，静脉受累占69.2％，而动脉血管受累较少（47.8％）。其他不太常见的器官系统是肠（24％）、脾（16.7％）、肾上腺（10.6％）、胰腺（7.2％）、视网膜（5.8％）和骨髓（3.1％）。
CAPS患者常常表现出血小板减少症和溶血性贫血。CAPS登记数据显示，65％的病例中检测到血小板减少症，微血管病性溶血性贫血（MHA）标志物的裂细胞占21.7％。LA试验是最能预测APS血栓事件的试验，约82％的登记病人LA阳性。aCL抗体的IgG同种型比IgM同种型的阳性率更高（分别为82％和48.1％）。aβ2GPI抗体的数据仍然很少。
4.诱发因素
CAPS是一种罕见的疾病，如上所述，只有少数APS患者会在其一生中病情有进展。接近三分之二的CAPS病例有多个诱因。最常见的是感染（46.7％），其次是恶性肿瘤（17.6％）、手术（16.8％）、撤药或亚抗凝治疗（10.9％）、产科并发症、口服避孕药（7％）、创伤、自身免疫性疾病（如SLE）。
感染性疾病是CAPS最常见的诱因。主要与CAPS相关的感染因子是链球菌、葡萄球菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）、大肠杆菌、志贺氏菌、沙门氏菌、肺炎军团菌和克雷伯菌等细菌。病毒如疱疹病毒家族、人类免疫缺陷病毒、细小病毒B19和登革热也可能导致CAPS。最近有一篇关于SLE病史的基孔肯雅病(Chikungunya)感染致CAPS的病例报道。最常见的感染器官是呼吸系统、脑、肾脏和心脏，以及败血症中的多器官累及。感染性疾病导致CAPS发生的确切机制尚不完全清楚。分子拟态理论认为β2GPI抗体是由感染而产生，这个复杂的过程涉及刺激TLR-4、单核细胞、树突状细胞和多形核细胞，导致炎症反应和促凝状态。
多项报道显示恶性肿瘤的治疗可能会促使某些APS患者发生CAPS。与其他CAPS患者相比，恶性肿瘤患者一般年龄较大，预后较差。血液恶性肿瘤在所有癌症中最常见，是造成CAPS（26％）的主要原因，特别是淋巴组织增生性疾病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤以及急性淋巴细胞白血病。在实体恶性肿瘤中，肺部（17％）和结肠（9％）是最常见的受累器官。
据报道，侵入性手术和外伤是CAPS的触发因素。手术可通过释放大量的组织因子诱发灾难性凝血级联反应。在大多数外科手术中，APS患者停止抗凝治疗可能导致复发性血栓形成，甚至发展为CAPS。
妊娠期和产后恢复期，CAPS的风险相对会增高。有两篇关于妊娠CAPS的报道认为妊娠和产后HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板降低）和/或多器官功能衰竭（子痫或先兆子痫）的发生，特别是APS患者和有流产史/或血栓形成，应高度怀疑CAPS。
其他发现可能与CAPS相关的有，诸如血小板减少症和MHA，铁蛋白水平升高，甚至维生素D缺乏。在65％的诊断为CAPS的患者中存在血小板减少症。其特点是严重、突然发作，并伴有裂红细胞出现，通常超过20％。这种严重的血小板减少症可能反映了广泛的血栓形成和血小板消耗。
5.分类和诊断
CAPS首先由Asherson在年根据文献报道，他首先提出了年CAPS的初步分类标准，后来在年得到验证。根据验证报告，CAPS标准的敏感性和特异性分别为90.3％和99.4％（阳性预测值为99.4％，阴性预测值为91.1％）。由于CAPS是一种罕见且高致命性的综合征，因此提出这些标准有助于早期诊断（表2）。在aPL存在下快速形成血栓形成导致的多器官功能衰竭是重要标志。当满足以下四个标准时，可明确诊断CAPS：三个或更多器官的血栓形成，一周内有进展，至少一个器官微血栓形成，持续的aPL阳性。
5.1鉴别诊断
通常难以将CAPS与具有可导致多器官血栓形成的其他临床疾病区分开来。大多数CAPS病例表现为“微血管性风暴”而不是大血管血栓形成。因此，将CAPS与伴有MHA的其他综合征区分是最常见的临床问题。MHA患者的鉴别诊断包括弥散性血管内凝血（DIC）、肝素诱导的血小板减少症（HIT）、HELLP综合征、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血性尿毒症综合征（HUS）、败血症和硬皮病肾危象（表3）。
5.1.1弥散性血管内凝血
DIC是一种全身性疾病，涉及在脓毒症或恶性肿瘤中可能发生的凝血和纤维蛋白溶解的广泛激活。败血症可能与CAPS有相近的临床特征，例如微血栓和血小板减少症，特别是当它与DIC相关时。广泛出血伴血小板减少和低纤维蛋白原水平应导致DIC而不是CAPS。
5.1.2肝素诱导的血小板减少症
HIT是一种免疫介导的血小板减少症，通常在肝素治疗4-10天内发生。重型（II型）的特征是形成抗肝素-血小板因子4（PF4）复合物的抗体，其与血小板结合，导致其活化和聚集，从而增强血栓形成。在大约三分之一的HIT患者中发现了主要为IgG同种型的aCL抗体。因此，在CAPS和HIT难以鉴别时，应该考虑既往接触过肝素史、低aPL滴度和抗肝素-PF4抗体的存在。在这些患者中，血小板聚集试验（肝素诱导血小板活化试验）也可能有助于正确诊断。
5.1.3HELLP综合征
HELLP综合征是一种以内皮为基础的疾病，妊娠期发病率为0.6％。它主要涉及肝循环中的小型末端小动脉并且是具有特征性组织学特征的过程。MHA和肝酶升高归因于血小板-纤维蛋白沉积和血栓，当红血细胞通过中断和血栓形成的肝血管床时引起红细胞碎裂。该血栓形成过程中血小板减少症继发于血小板的消耗增加。临床上，由于相似的肝脏和血液学表现，CAPS可能与HELLP综合征混淆。根据最近的文献，严重的HELLP综合征通常与子痫或先兆子痫有关，可能表现出与CAPS相似的临床特征，也可能被认为是晚期CAPS出现的前兆或诱发因素。HELLP综合症的临床特征通常在分娩后消失，而CAPS通常在分娩后几天甚至几周以后才开始。因此，在怀孕期间和分娩后出现MHA征象的患者应考虑CAPS，特别是出现HELLP临床特征并伴有高滴度aPL时。
5.1.4血栓性血小板减少性紫癜
显然，CAPS患者最难鉴别的诊断是TTP。TTP是由毛细血管内血小板聚集引起的，这是由于切割vonWillebrand因子的蛋白酶ADAMTS13活性严重降低，导致血管性血友病因子多聚体积聚。这些未裂解的多聚体引起血小板聚集和血栓形成。在TTP患者中循环aPL比较罕见，即使TTP伴aPL抗体，其滴度也非常低（很少超过40MPL/ml）。一般来说，检测高水平的aPL就提示CAPS诊断，而非常低水平的ADAMTS13（低于5％）则最有可能的诊断就是TTP。如果有任何疑问，建议做组织/器官的组织活检。
5.1.5恶性疾病
癌症患者血栓发展的风险增加已经明确。血栓性微血管病（TMA）使恶性肿瘤患者复杂化，并可能导致肿瘤细胞栓子或血栓形成造成血管闭塞。在癌症患者中经常发现低滴度的aPL。根据最新的试验提示，aPL阳性并不增加固体恶性肿瘤患者发生血栓事件的风险。然而，在某些血液方面的恶性肿瘤患者中，aPL似乎会增加血栓形成风险。如上所述，恶性肿瘤是CAPS第二常见的恶化因素（9％）。血液系统的恶性肿瘤，特别是霍奇金淋巴瘤是最常见的与CAPS相关的肿瘤疾病。
5.1.6全身感染
全身感染可能导致TMA和MHA。大多数脓毒症患者的凝血异常从轻度凝血激活到暴发性DIC均有可能。实际上，任何种类的病毒、细菌或原虫都可能诱导aPL合成，但这些抗体的滴度通常很低，或只是一过性阳性，没有临床意义。
诊断CAPS十分具有挑战性。当患者出现进行性的血栓并导致多脏器衰竭时，对其病情进行评估、诊断和治疗就显得非常迫切。TMA风暴和aPL抗体阳性是CAPS的主要特点，然而，在其他微血管病中也有aPL阳性的报道，只是aPL的滴度比较低。事实上，高水平的aPL是CAPS患者诊断的特异性指标，而最终的诊断应该充分结合临床表现。最重要的关键点是完整的临床病史和体格检查，APS病史、不受控制的高血压、恶性肿瘤史、感染和接触药物（化疗，肝素，奎宁等）等以前的与血栓相关事件是北京哪家白癜风医院便宜点
