儿童多系统炎症反应综合征指南（GuidelinesandUpdatesofMIS-C)

新冠大流行引发了全球灾难，但儿童发病率相对较低、病情较轻，特别是在早期中国武汉暴发流行时，对儿童的影响极小。但最近美国儿科学会资料发现，截止8/13日美国青少年及儿童新冠发病人数达40多万，占总新冠人数的9.1%，随着暑期后学校开放复课的开始，估计发病人数会进一步增加。幸运的是绝大多数儿童及青少年新冠病例病情轻微，住院率只在0.-8.8%之间。但由于这些患病青少年及儿童可能作为（1）病毒携带者，加剧社区疫情传播；及（）最近报道的在急性感染后出现的儿童多系统炎症反应综合征（MultisystemInflammatorySyndromeinChildren,MIS-C)的严重病情，开始引起人们的广泛重视。本文在此主要介绍MIS-C。

流行病学MIS-C为一崭新疾病，发现仅三个月的时间。首先由英国儿科医生于今年4月提出，发现在儿童中出现一种与新冠病毒感染相关的不寻常的炎性疾病，并将其命名为“与严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV-）有时间关联的儿童多系统炎症综合征（PediatricInflammatoryMultisystemSyndrome,PIMS)。随后有许多其它国家也报告了类似病例，目前全世界范围至少有1千多例报道。5月美国CDC和WHO各自草拟了针对该疾病的定义，并将其命名为儿童多系统炎症综合征（MultisystemInflammatorySyndromeinChildren,MIS-C)。

毫无疑问新冠病毒可以感染儿童，而且儿童也可以感染其他人。美国资料发现儿童及青少年目前发病占新冠病人达9%左右，目前比例有明显上升趋势，男、女发病均等，而且所有年龄段的儿童及青少年都有发病。与成人一样，对墨西哥裔及非州裔的小孩影响最大。大多数儿童发病源于家庭内感染，医院诊所、幼儿园及学校的老师及同伴感染。MIS-C一般发生在新冠病毒感染后～6周。与同期确诊的新冠感染的1岁以下年轻患者人数（3/10万）相比，MIS-C的发病率较低（/10万）。据美国MMRW8月刊报道，到七月底美国有例MIS-C上报给CDC,其中年龄从周到0岁，3/4的病人为墨西哥裔或者非州裔。最常见的基础疾病是肥胖，大多数病例都经过核酸或者是抗体检测均为新冠病毒感染阳性，86%的病人有四个器官系统以上的受损，最常见的为消化道、心血管、皮肤粘膜。值得注意，在最先暴发新冠感染的中国武汉及其它亚洲国家不仅儿童及青少年感染新冠的病例很少，而且几乎没有MIS-C的病例报道。

CDC和WHO对MIS-C的定义要求有新冠病毒感染证据或新冠患者接触史，但临床上有很多为无症状感染或隐性带毒者，加上核酸检测的时限及抗体检测的不敏感，实际上可能漏掉了不少病例。

发病机理

MIS-C的发病机理可能与川崎病的发病机理相似，遗憾的是50多年过去了，人们对川崎病的发病机理仍不完全清楚。由于MIS-C不属于新冠病毒急性感染，它的发病时间通常是在新冠感染后-6周、并且是在抗体产生之后，因此其发病机理可能涉及异常的细胞或体液适应性免疫应答。有证据表明，抗体可诱发炎症或介导器官损伤，从而导致新冠病毒感染后迟发性免疫损伤。遗传学研究提示，调节T细胞和B细胞应答或免疫复合物清除的基因发生变异的儿童罹患川崎病的风险较高。由于MIS-C与川崎病之间相似的临床特征，提示存在一种相关的基础遗传因素，因此提出了这一新型疾病是由机体对新冠病毒感染的异常T细胞或B细胞应答所引起的理论，它包括3个主要内容：诱因或刺激因子（新冠病毒感染）、遗传易感性、机体内免疫调节异常。最近有人发现年青新冠重症病人存在X染色体TLR7功能缺失（遗传），可以通过影响机体内I和II型干扰素的产生，而导致新冠病人免疫异常反应。

明确MIS-C的发病机理其实还有其它重要意义。如新冠疫苗产生的抗体及免疫记忆T细胞在预防新冠的同时，是否也可能在机体造成类似MIS-C的迟发性免疫损伤？这对新冠疫苗的安全性提出了更高要求。也可能有助于认识发生于部分成年新冠患者炎症风暴反应的发病机理。

WHO及CDC对MIS-C定义

二者的疾病定义（如下）都要求有发热（长短不一样）、炎症指标增高、至少有个或以上器官系统受影响、有被新冠病毒感染或暴露的证据、排除其它可能性疾病。但CDC要求病情严重需住院治疗，WHO对此无要求。

WHO的诊断标准（括弧内为CDC标准）

1·年龄0-19岁（小于1岁）。

·发热3天或以上（摄氏38度或华氏·4度以上至少4小时）。

3·有多系统（或以上）受累：皮疹、双侧非细菌性结膜炎、口腔粘膜及手脚皮肤病变；低血压或休克；心功能障碍、心包炎、瓣膜炎、冠状动脉病变；凝血功能障碍；急性胃肠道症状；肾脏损害；神经系统表现等。

4·炎症指标增加如ESR、CRP、Precalcitonin等（加上病情严重需住院治疗）。

5·没有其它微生物感染后的炎症反应证据，如细菌感染败血症、金葡菌或链球菌引起的中毒性休克综合征。

6·有新冠病毒感染的证据：核酸、血浆抗体、抗原检测阳性，或与新冠患者有密切接触史。

临床表现

儿童及青少年新冠感染的临床表现具有极大差异，大多数表现为急性新冠感染不伴明显炎症反应（无症状或轻微症状）、少数为新冠感染伴发热性炎症反应、极少数为新冠感染伴川崎病样症状或新冠感染相关的多系统炎症反应综合征。儿童急性新冠感染与成人的临床表现相似，但病情及症状明显要轻。有人小结了5千多例儿童的临床表现：0-9岁以发热、咳嗽、头疼、腹泻、流涕为主；10-19岁以发热、咳嗽、头疼、肌痛、气急为主。绝大多数儿童病例无需住院治疗，少数因心肺及中枢神经基础疾病及肥胖，需住院治疗，极少数也可能造成死亡。

MIS-C患儿的临床表现有发热、炎症标志物升高及多系统受累，有些具有川崎病、中毒性休克综合征、急腹症和脑病的特征。大多数临床表现可有下述三种临床特征:一是主要表现为休克、心功能不全和腹痛伴有炎症指标增加；二是以呼吸系统症状为主；三是比较轻微，主要皮肤粘膜病变为主。有人分析了MIS-C的临床表现：%有发热或寒颤病史、97%心动过速、80%有胃肠道症状、60%出现皮疹、56%有结膜炎表现、7%有粘膜病变；受影响的器官系统分别是胃肠道9%、心血管80%、血液系统76%、皮肤粘膜74%、呼吸系统70%。住院小孩的平均住院天数是7天，其中80%接受重症监护治疗、0%需要机械通气、48%需要应用血管活性物质支持、%死亡。8%表现有冠状动脉血管瘤形成、40%的病人表现为川崎病样、绝大多数病人（9%）至少有四种炎症指标反应指数增高。部分患儿病情危重需要入住重症监护病房，其中累及心脏及出现冠状动脉瘤的患儿比例为10%～0%。肌钙蛋白（Troponin）和B型利尿钠肽（BNP)水平升高在重症患者中很常见，尤其是在出现心脏功能不全的患者中。大多数患者出现下列炎症标志物升高：C反应蛋白（CRP)、铁蛋白（Ferritin)、乳酸脱氢酶（LDH）、纤溶霉原（Fibrinogen）、D-二聚体（D-Dimer）以及前降钙素原（Procalcitonin），白细胞介素6（IL-6）。贫血、淋巴细胞减少、低白蛋白血症和凝血功能异常也很常见。

MIS-C与川崎病有相似的临床表现，但在临床特征和实验室指标间确实存在差异：MIS-C患者年龄偏大、炎症反应剧烈、休克及心肌损伤更严重、胃肠症状如腹痛多见、且主要累及墨西哥裔及非州裔的小孩；而川崎病多影响婴幼儿、炎症反应指标不如MIS-C患者显著、休克及心肌损伤少见而冠状动脉受累多见、消化道症状较轻或少见、主要在亚裔人群中多见。

治疗

轻症MIS-C病人可在院外治疗，由于可能有长期心血管疾病併发症发生，需要定期追踪。多数患者需要住院治疗，危重病人需要在重症监护室（ICU）治疗。住院小孩的平均住院天数是7天，其中80%接受重症监护治疗、0%需要机械通气、48%需要应用血管活性物质支持、%死亡。MIS-C也可能健康儿童及青少年健康造成严重危害、甚至死亡，也可能对心脏有长期后果，值得重视。

由于目前尚无特效的抗新冠病毒药物治疗，所以治疗措施以对症及免疫调节治疗为主。瑞得西伟主要用于危重患者伴有急性新冠病毒感染证据。其它对症治疗包括经验性应用抗菌素、预防及治疗高凝状态、心血管活性药物治疗等。

常用的免疫调节治疗方法有：77%静脉应用免疫球蛋白（IVIG），1-mg/Kg8-1小时，一次应用，主要用于有川崎病样表现或有休克、心脏功能障碍及心率失常的重症患者；49%应用糖皮质激素，用于川崎病样症状伴高热、或有炎症风暴表现者（高炎症因子）；0%应用白细胞介素抑制剂，有托珠单抗（Tocilizumab，IL6阻断剂），阿那白滞素（Anakinra，IL1阻断剂）及卡纳单抗（Canakinumab，IL1beta阻断剂），一般在激素应用无效时应用，用前最好咨询感染病学或者风湿病学专家。新冠感染相关的儿童多系统炎症反应综合征可能对既往健康的儿童及青少年造成严重病变甚至死亡。

预后

由于MIS-C为一崭新疾病，人们刚开始对它有认识，其发病机理及流行方式、临床表现及病程、治疗及预后均不完全清楚。需要医疗同仁、特别是儿科医生提高警觉，希望在不远的将来对MIS-C的发病机理、对心血管的长期影响及特异性治疗等方面有重大突破。

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