抗生素耐药性的细菌感染越来越引发人们的担忧，就像败血症---免疫系统的最后一道防线不能够抵抗细菌感染，因而是非常致命的---那样。在一项新的研究中，来医院、哈佛医医院的研究人员描述了一种新方法潜在地控制败血症和引起败血症的失控的细菌感染。相关研究结果于年7月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Inflammasome-activatedgasderminDcausespyroptosisbyformingmembranepores”。论文通信作者医院细胞与分子医学计划的JudyLieberman博士和HaoWu博士。在美国，败血症每年杀死25万人，而在全世界，它也是新生儿和儿童的最大杀手。就像抗生素耐药性感染那样，它没有较好的治疗方法。在这项新的研究中，通过细致的实验，研究人员揭示出败血症和阻止细菌攻击所需的终末细胞事件。近期的研究已证实在细菌侵入的任何征兆出现时，炎性体（一种蛋白复合体）被激活。这种激活触发一种被称作细胞焦亡（pyroptosis）的过程：被感染的宿主细胞炸裂开来，释放出细菌和敲响免疫警报的化学信号。但是也存在一种平衡：免疫警报过于强大能够触发败血症，导致致命性的血管和器官损伤。Lieberman解释道，“免疫系统拼命地试图控制这种感染，但是如果细菌胜出的话，免疫系统就能够杀死病人。大多数试图平息免疫反应的努力在诊所中治疗败血症上并没有取得成功，这是人们并没有很好地理解是什么触发这种败血症。”一旦活化，炎性体激活半胱天冬酶，而这种酶经激活后将一种被称作gasderminD的分子切成两段。这种切割释放出gasderminD的活性片段，即gasdermin-D-NT。但是这如何导致细胞焦亡是不清楚的。如今，Lieberman、Wu和他们的同事们证实gasdermin-D-NT发挥双重作用。一方面，它在正在感染宿主细胞的细菌的细胞膜上打孔，从而杀死这些细菌；同时，它也在宿主细胞的细胞膜上穿孔，导致细胞焦亡，从而杀死宿主细胞，释放出细菌和免疫警报信号。他们发现附近未被感染的宿主细胞毫发未伤。另一方面，研究人员发现gasdermin-D-NT直接杀死宿主细胞外面的细菌，包括大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和李斯特菌。在培养皿中，这发生很快，在5分钟内完成。这些结果还需要在细菌感染和败血症模式动物体内再现，但是Lieberman认为理解gasdermin-D-NT如何发挥作用可能被用来协助治疗高度危险的细菌感染。Lieberman说，“由于广泛的抗生素耐药性的存在，我们不得不考虑其他的策略。鉴于这种活性片段杀死细菌，但不能杀死未感染的宿主细胞，人们能够想象直接注射这种活性片段，特别是用来治疗涉及抗生素耐药性细菌的局部感染。”对败血症而言，Lieberman考虑了抑制或阻断gasdermin-D-NT的方法，比如利用靶向半胱天冬酶的抗体或策略。
Inflammasome-activatedgasderminDcausespyroptosisbyformingmembranepores
AbstractInflammatorycaspases(caspases1,4,5and11)areactivatedinresponsetomicrobialinfectionanddangersignals.Whenactivated,theycleavemouseandhumangasderminD(GSDMD)afterAspandAsp,respectively,togenerateanN-terminalcleavageproduct(GSDMD-NT)thattriggersinflammatorydeath(pyroptosis)andreleaseofinflammatorycytokinessuchasinterleukin-1β1,2.CleavageremovestheC-terminalfragment(GSDMD-CT),whichisthoughttofoldbackonGSDMD-NTtoinhibititsactivation.However,howGSDMD-NTcausescelldeathisunknown.HereweshowthatGSDMD-NToligomerizesinmembranestoformporesthatarevisiblebyelectronmicroscopy.GSDMD-NTbindstophosphatidylinositolphosphatesandphosphatidylserine(restrictedtothecellmembraneinnerleaflet)andcardiolipin(presentintheinnerandouterleafletsofbacterialmembranes).MutationoffourevolutionarilyconservedbasicresiduesblocksGSDMD-NToligomerization,membranebinding,poreformationandpyroptosis.Becauseofitslipid-bindingpreferences,GSDMD-NTkillsfromwithinthecell,butdoesnotharmneighbouringmammaliancellswhenitisreleasedduringpyroptosis.GSDMD-NTalsokillscell-freebacteriainvitroandmayhaveadirectbactericidaleffectwithinthecytosolofhostcells,buttheimportanceofdirectbacterialkillingincontrollinginvivoinfectionremainstobedetermined.
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