摘要：
新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）是新生儿时期严重的胃肠道疾病之一，病死率较高。研究表明NEC可并发肠源性败血症，且与高病死率有关，故积极探寻NEC导致败血症发生的相关因素及防治措施，对改善NEC患儿预后有重要意义。近年来研究表明，NEC导致败血症的主要危险因素包括早产与低出生体质量、需要长时间静脉营养、抗生素使用时间过长；主要的病原菌为革兰阴性杆菌；通过补充益生菌、谷氨酰胺、乳铁蛋白能够降低NEC发病率及严重程度，可能有助于进一步减少肠源性败血症的风险。
关键词：
坏死性小肠结肠炎； 肠源性败血症； 新生儿
新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizingenteroco-litis，NEC）是新生儿时期常见的危重急症，其病死率达15%~30%，需外科手术治疗的病死率更高。研究表明，NEC可并发肠源性败血症，且败血症是导致NEC患儿预后不良的重要危险因素。本文就近年来NEC并发败血症的研究进展作一综述。
1源于NEC的败血症患病率与病原菌NEC后并发败血症的概率较高，大约为20%~40%。Arnold等医院-年收治的NEC后败血症的患病率为21.1%（27/），Bizzarro等研究-医院住院的例NEC患儿发现，其NEC后败血症发生率为38.5%（/），其中NEC诊断后72h内并发败血症占43.7%（69/），72h后发生败血症占56.3%（89/）。NEC并发败血症的患儿，多存在胎龄小、出生体质量低等因素。其病情往往较重，症状常常以腹胀、呕吐，少吃、少哭、少动为主。NEC并发败血症的病原菌主要为革兰阴性的肺炎克雷伯菌属、大肠埃希菌属、假单胞菌属、不动杆菌属，也有革兰阳性球菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等。Sharma等对例存在NEC肠穿孔的患儿研究发现，93例（42%）存在继发性的血源性感染，其中73%为革兰阴性肠源菌所致败血症。Bizzarro等[4]对例NEC并发败血症患儿病原学研究发现，NEC诊断72h内并发败血症的患儿66.7%（38/69）为革兰阴性菌感染，其中38.6%（22/69）为大肠埃希菌，17.5%（10/69）为克雷伯军属感染；而NEC诊断72h后并发败血症组患儿58%为革兰阳性菌感染，以凝固酶阴性球菌（23/69，33.3%）为多见，其次为肠球菌（13/69，18.9%）。
2 危险因素2.1 早产与低出生体质量研究表明，早产与低出生体质量是NEC相关性肠道损伤并发败血症的危险因素。Bizzarro等对例NEC患儿研究发现，并发血源性感染的患儿其胎龄及体质量相比对照组更低。Sharma等发现NEC肠穿孔患儿中，与足月及正常体质量患儿相比，早产、低出生体质量患儿肠源性败血症发病率更高。成熟的胃肠道具有许多生理屏障，包括肠壁蠕动、胃酸分泌、肠道黏膜、细胞表面糖类复合物和上皮细胞间的紧密连接等。NEC患儿的肠道屏障及功能往往受损,多存在肠道动力性减低、消化能力受损、肠道血液循环改变，抗炎及宿主防御机制降低。患儿肠壁完整性破坏、肠道屏障受损，若肠道菌群尤其是革兰阴性菌穿过上皮细胞易位，则可诱发肠源性败血症。
与健康的足月新生儿相比，住院早产儿及低出生体质量儿由于免疫系统及肠道屏障易受侵害，其肠道更易于革兰阴性菌如大肠杆菌、克雷伯杆菌、梭状芽胞杆菌以及革兰阳性菌如葡萄球菌等的粘附及移位，促进肠源性败血症的发生。研究发现，患NEC的早产儿多存在肠道黏膜屏障发育不良，酸性物质分泌减少，肠黏膜屏障功能及运动能力下降，体内B、T淋巴细胞及分泌IgA水平降低，从而导致黏附于肠上皮细胞的病原菌更容易发生移位。因此，早产及低出生体质量的NEC患儿其肠道损伤后黏附于肠壁的病原菌更容易移位诱发肠源性败血症的发生。研究发现，患NEC的早产小鼠其肠道上皮细胞中的Toll样受体，尤其是Toll样受体4（TLR4）表达增加，由于TLR4激活后不仅能影响肠道黏膜的修复能力，减少内皮细胞移动到受损位置,并可与内毒素脂多糖结合诱导炎症反应，损伤肠道黏膜。因此，早产儿的肠道Toll受体表达异常使NEC后肠道炎症损伤为瀑布链式反应，利于病原菌移位，肠源性败血症更容易发生。
2.2 长时间肠外营养NEC确诊后一段时间内需要禁食、胃肠减压治疗，此时肠道外营养支持是重要的治疗手段。研究发现，完全性肠外营养对肠道屏障功能有不良影响，使得肠道屏障受损的病原菌繁殖迅速，快速转移至肠系膜淋巴结，导致肠黏膜渗透性增加。Bizzarro等对例NEC并发血源性感染患儿研究发现，与对照组相比，其全肠外营养时间更长。Cole等研究发现，全肠外营养时间长达6周以上的NEC患儿，52%发生血源性感染。
2.3 长时间的使用抗生素早期、合理使用抗生素是治疗NEC的常用手段。然而临床研究表明，延长广谱抗菌药物治疗时间将增加NEC患儿并发败血症的可能性。持续的经验性的抗生素使用使得肠道正常定植菌群遭到破坏，病原菌繁殖速度和规模超过正常菌群。此外，长时间的广谱抗生素应用可降低肠动力及宿主肠道上皮防御，导致肠道微生物群破坏及黏膜屏障功能受损，随之而来的肠道菌群易位可能是NEC患儿发生败血症的重要途径。Kuppala等对例早产儿生后抗菌药物使用天数进行分组研究对比发现，经验性延长抗菌药物的治疗时间（≥5d）可使NEC并发败血症的发病率及病死率高出2倍。因此，延长抗生素使用将增加NEC患儿发生败血症的危险，在缺乏微生物致病依据情况下，经验性的延长药物使用时间，其负面效果可能越明显。
3 预防与治疗进展3.1 稳定肠道菌群和限制潜在病原菌的转移定植3.1.1 补充益生菌从理论上讲，NEC后并发败血症主要是由于肠道上皮细胞受损，进而发生肠道细菌移位所导致。因此，减轻NEC患儿肠道上皮细胞受损程度的预防措施可能能够减少NEC后并发败血症的概率。研究发现补充肠道益生菌能显著降低NEC的发生率并减轻其严重度分级。并提出了临床应用益生菌预防NEC的规范化措施。益生菌的添加不仅可给肠道提供物理屏障阻止病原菌的转移定植，其代谢产物，如乳酸、细菌素等，可抑制病原菌生长并与病原菌竞争营养物质。同时研究表明，益生菌的使用可提高肠道对病原菌的免疫反应，减轻NEC严重程度。双岐杆菌可与大肠埃希菌分泌的内毒素结合从而产生中和作用，将双岐杆菌分别与正常的和内毒素作用过的肠上皮细胞培养，发现其明显抑制内毒素诱导的核转录因子活性和炎症因子表达。
由于NEC患儿本身存在肠道上皮细胞损伤，通透性增高，口服补充的益生菌是否会移位至血液中，从而发生“人为因素”所致的败血症？年，一项随机、盲法、前瞻性研究探讨在出生体质量g的极低出生体质量儿中补充益生菌发现，补充益生菌可减少NEC的发病率，对照组有6例发生Ⅲ期NEC，而治疗组无Ⅲ期NEC发生；同时，并未在血液中培养出所补充的益生菌。此外，一项meta分析也表明在早产儿人群（初始治疗时未发生NEC）补充益生菌并未增加败血症的发病率。但由于补充的益生菌多为厌氧菌，厌氧培养条件要求高，同时血培养阳性率低，且目前的研究是基于纳入的研究对象初始时并未发生NEC，但对于已经发生NEC的患儿，补充益生菌的有效性及安全性尚待进一步研究。
3.1.2 进行粪培养指导抗生素使用通过检测粪便中的病原菌，对新生儿肠源性败血症抗生素应用有指导意义。通过识别高危的肠道定植菌，可以对败血症提出预防策略。Carl等对11例肠源性败血症患儿粪及血培养对比研究发现，其中7例患儿在败血症发生前，其89份粪便标本中24例与血培养菌群相同（27%），包括葡萄球菌、沙门士菌及大肠埃希菌；在败血症发生后前10d，其34份粪便标本中20份与血培养菌群相同（54%）。因此，早期识别出粪便中具有高侵袭性和定植率的病原菌如大肠埃希菌等，对NEC并发新生儿肠源性败血症治疗抗菌药物使用可能具有重要意义。但目前研究样本量普遍偏小，需要进一步扩大样本量进行深入探讨。
3.2 限制肠道和肠黏膜屏障损伤3.2.1 补充谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）是人体含量最丰富的氨基酸之一，对维持肠道功能的完整性有重要作用。由于喂养受限及肠道发育不良，早产儿高代谢需求往往得不到满足，导致体内Gln的缺乏。
研究表明，血清中Gln浓度降低导致肠道渗透性降低，从而诱发肠源性败血症的发生。Sofia等对例胎龄34周，体质量g的早产儿研究发现，通过口服补充Gln，其肠道渗透性改善，期间患儿NEC与败血症发病率降低。进一步研究发现，口服补充Gln可通过抑制结肠及回肠上皮细胞Toll样受体2、4的途径而实现的。由此可推断，口服Gln有可能减少NEC并发败血症的发生率，但尚需要大样本、多中心临床研究证实。
3.2.2 补充乳铁蛋白研究表明，一方面，乳铁蛋白抗微生物活性可直接作用于病原体，引起肠道内病原体溶解；其高铁亲和力，使得对铁依赖性的病原体受到抑制。另一方面，乳铁蛋白还可促进肠道益生菌的生长，抑制致病菌生长，从而调节肠道菌群的平衡；阻碍细菌黏附于肠上皮细胞，防止细菌进一步破坏肠道。进一步研究发现，乳铁蛋白可通过调节肠细胞及肠道相关淋巴组织产生细胞因子，并作用于白细胞，从而减少NEC及败血症的发生。一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究中，例低出生体质量的新生儿被随机分为三组，一组单纯服用乳铁蛋白，一组服用乳铁蛋白和乳糖杆菌，另一组给予安慰剂，结果表明，在两组给予乳铁蛋白的患儿中，败血症的发病率明显降低，NEC的发病也有降低。一项meta分析表明，口服补充乳铁蛋白可减少Ⅱ期及以上NEC以及败血症的发病率，且未见明显不良反应。因此，口服乳铁蛋白可减少NEC的发病，可能有助于减少进一步发生败血症的风险。
综上所述，NEC并发败血症具有较高发病率，且与多种因素有关，早产、低出生体质量儿、长时间静脉营养、长时间使用抗生素是NEC后败血症发病的危险因素。在积极采用抗生素治疗的同时，补充益生菌、谷氨酰胺、乳铁蛋白可能有助于减少NEC后败血症的发生。全文摘自临床儿科杂志年10月刊贝因美研究院更多资讯，敬请期待
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