编者按
金黄色葡萄球菌是引起菌血症及心内膜炎的主要病原体。在30-40%的病例中，金黄色葡萄球菌菌血症与一些包括心内膜炎在内的严重并发症相关。针对金黄色葡萄球菌尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）所致的菌血症及心内膜炎，治疗手段有限。万古霉素作为MRSA所致的血流感染的标准治疗药物，已经出现了治疗效果欠佳的情况。迫切需要可用于治疗金黄色葡萄球菌所致菌血症及心内膜炎的新药。
达托霉素是一种环脂肽类抗生素，体外研究中对大多数临床上的革兰阳性细菌，包括金黄色葡萄球菌具有快速杀灭作用。该药已被批准以静脉给药的方式治疗由革兰阳性菌引起的复杂性皮肤感染及皮肤组织感染（4mg/kg,每日一次），但其在治疗金黄色葡萄球菌所致菌血症和心内膜炎中的疗效，以及高剂量给药下的安全性尚未明确。这个发表在《柳叶刀》杂志上的研究，通过与标准治疗方案比较，评估了达托霉素在治疗金黄色葡萄球菌所致菌血症及心内膜炎的有效性及安全性。
达托霉素与标准治疗方案在治疗金黄色葡萄球菌菌血症及心内膜炎上的比较
翻译：谭振敏
审核：廖丹杨乐
研究方法研究设计患者入选标准：为18岁或以上，且在开始使用药物之前的两个日历日内至少有一次血培养金黄色葡萄球菌阳性。排除了肌酐清除率小于30ml/min、已知患骨髓炎、复杂菌血症或肺炎的患者。采用随机计划表把患者按照1:1随机分为达托霉素组和标准治疗组；最终，纳入达托霉素组人，标准治疗组人。
由五名感染病专家组成的团队对每个患者的数据进行审查以确定诊断和结局。委员会事先不清楚患者的治疗分组情况。
定义临床治疗失败：对所研究的药物没有反应，表现为持续存在感染的症状及体征。
微生物学治疗失败：存在持续或复发的金黄色葡萄球菌感染(停药前血培养持续阳性，或临床症状改善后再次分离到同型的金黄色葡萄球菌。)
治疗方案达托霉素组：6mg/kg体重，静脉给药，每天一次
标准治疗组：根据致病菌对甲氧西林的敏感性，予使用万古霉素（每12小时1g，适当调整剂量）或抗金黄色葡萄球菌的青霉素类（萘夫西林，苯唑西林或氟氯西林）（每4小时2g）。
疗程长短由研究人员根据患者最可能的诊断来确定。所有标准治疗组的患者，及达托霉素组内患有左心内膜炎的患者，均在治疗的前四天内联合使用庆大霉素（1mg/kg体重，静脉给药，每8小时1次或根据肾功能调整剂量）。
监测研究人员分别在基线期、治疗结束时及治疗结束后42天（治疗结束后随访），对患者进行评估。每天进行一次血培养直至血培养阴性，同时在治疗结束时及治疗后42天各进行一次血培养。
临床结局主要结局是在治疗结束后42天随访时，改良的意向性治疗人群中两个治疗组的临床治愈率。随访中的治疗失败，包括临床治疗失败、微生物学治疗失败、死亡、未能获得血培养、接受了可能有效的非研究药物、或由于临床治疗失败，微生物学治疗失败或不良事件而过早停用研究药物。
结果1.两组纳入患者间金黄色葡萄球菌感染危险因素相似
两组患者中出现有临床表现的全身炎症反应综合征的比率：达托霉素组89/（74.2%），标准治疗组87/（75.7%）。两组患者用药疗程中位数：达托霉素组14天，标准治疗组15天（包括早期中断者）。两组患者最终诊断的分布情况相似（表1）。两组患者分离到MRSA的比率：达托霉素组45/（37.5%），标准治疗组44/（38.3%）。
2.根据预设的结局，达托霉素效果不逊于标准疗法。
治疗结束42天后，达托霉素组（名）有53名患者记录到成功结局，而标准治疗组（名）患者中有48名（44.2%vs41.7%；绝对差：2.4%，差异的95%CI：-10.2%-15.1%）。由于95%CI下限在预设边界-20%内（如图1）；
成功率的差异在所有预设的分析中相似（表2及图1）。在MRSA感染者中，达托霉素治疗成功率高于标准疗法（44.4%vs31.8%，P=0.28），而MSSA感染者中，标准疗法的成功率更高（达托霉素44.6%vs标准疗法48.6%，P=0.74）。在治疗结束时，达托霉素组的成功率是61.7%，标准治疗组则是60.9%（74/vs70/；绝对差：0.8%，95%CI：-11.7%-13.3%）。研究结束时，达托霉素组生存率为85%，标准治疗组为84%（P=0.98）。
?对抗金黄色葡萄球菌，使用万古霉素治疗的患者成功率为20/53（37.7%）及使用青霉素治疗的患者成功率28/62（45.2%）。
?每个治疗组中均有一名患者除金黄色葡萄球菌外还感染了其他的革兰阳性球菌。
§合并症包括达托霉素组中3名患者和标准治疗组中1名患者的骨髓炎；标准治疗组2名患者的脓毒性关节炎，达托霉素组中8名患者及4名标准治疗组患者的脓肿或脓胸，1名达托霉素组患者及3名标准治疗组患者的起搏器或除颤器，以及接受达托霉素的1名患者和接受标准治疗的2名患者的其他合并症。
?1名达托霉素组患者和3名标准治疗组患者存在瓣膜穿孔，而且2名标准治疗组患者存在周围脓肿。9名标准治疗组患者中的1人及达托霉素组9名患者中的2人接受了瓣膜置换手术；标准治疗组的这名患者是在研究期间进行的手术，达托霉素组的2人是在研究后进行的手术。由于病情严重，手术对于他们来说是相对禁忌的。
两组中各有9名患者最后诊断为左心心内膜炎。3名患者成功治愈（达托霉素组1名，标准治疗组2名）。由MRSA感染引起的左心心内膜炎患者两组共计9名，均治疗失败。
达托霉素组和标准治疗组，在清除MRSA菌血症天数（中位数8天vs9天，P=0.25）和清除MSSA菌血症天数（中位数4天vs3天;P=0.28）没有差异。
3.两组治疗失败的原因，无显著差。总体成功率相似。
与标准治疗相比，达托霉素组与微生物学治疗失败的相关性更高（19例vs11例，P=0.17）。达托霉素治疗组有19例出现微生物学治疗失败，其中6例患者分离到对达托霉素敏感性降低的菌株；同样，在用万古霉素治疗的患者中亦分离到对万古霉素敏感性降低的菌株。与达托霉素治疗相比，标准治疗的治疗失败与导致治疗中断的不良事件较高的发生率相关（无显著差异）(17例vs8例,P=0.06)。
4.两个治疗组患者中不良事件总体发生率相似，标准治疗组的患者肾脏不良事件发生率显著高于达托霉素组患者
研究入院人员大多数事件与研究治疗无关，且严重程度为轻至中度。达托霉素组名患者中的62名（51.7%）、标准治疗组名患者中的52名出现了严重不良事件。
标准治疗组的患者肾脏不良事件发生率显著高于达托霉素组患者，这些不良事件包括研究人员诊断的间质性肾炎，中毒性肾病，急性肾前性肾功能衰竭，急性或慢性肾功能衰竭，肾损伤或肾小管坏死（18.1％对6.7％，P=0.），及肌酐清除率降低（46.8％对19.8％，P0.）。
接受庆大霉素联合万古霉素（20.4％）和接受庆大霉素联合抗葡萄球菌青霉素（18.6％）治疗的患者中，肾损伤的发生率相似。
结论本研究表明，达托霉素6毫克/千克体重、每天一次，治疗由MSSA或MRSA引起的菌血症和右心内膜炎，效果不逊于标准治疗。
点评由于临床治疗失败的报道以及万古霉素耐药的出现，MRSA菌血症和心内膜炎日益增长的问题被放大。无论是用达托霉素还是万古霉素，在治疗MRSA菌血症和右心内膜炎的患者时，成功率相当，表明在治疗这些严重感染患者时，达托霉素可以作为万古霉素的替代药物。但本研究尚有局限性，例如由于研究的开放性，可能会使研究人员在选择患者的时候会有偏向性，偏向于某一治疗组，这会导致偏倚。而将客观的微生物学终点作为评估的一部分并通过盲法的评判委员会确立最终结局，已使这种潜在偏倚的影响最小化。本研究的另一个缺陷是金黄色葡萄球菌引起的左心内膜炎患者的数量较少，并且这些患者在两组治疗方案的临床结局均不理想。将来需要更多的研究来优化内外科治疗方案，来处置这一威类胁生命的感染。
参考文献
FowlerVGJr.DaptomycinversusstandardtherapyforbacteremiaandendocarditiscausedbyStaphylococcusaureus.NEnglJMed.Aug17;(7):-65.
图文编辑：那颜
审稿：卢先雷陈文森
SIFIC循证赞赏
