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细菌耐药是全球性公共卫生问题，严重威胁人类健康，临床迫切需要新型抗菌药物突破治疗困境。新型抗生素头孢他啶/阿维巴坦（思福妥?）自年5月在国内上市以来，以其广谱、高效、安全的特性为耐药革兰阴性菌感染治疗提供了新的有力武器。近日，“辉瑞第二届耐药革兰阴性菌论坛”成功举行，大会隆重邀请到钟南山院士、李兰娟院士、郑树森院士等众多领域内顶级大咖，群星汇聚，13城联动，与会学者就耐药菌诊治现状、新共识、新证据、新经验进行了广泛且深入的交流探讨。

会议期间，本报特邀南京大医院施毅教授和医院抗生素研究所张菁教授接受专访，围绕耐药菌感染现状、基于抗菌药物药代动力学/药效学（PK/PD）原理的个体化治疗策略以及耐药菌治疗临床新选择等话题发表看法，分享经验。本文整理访谈精要如下，以飨读者。

施毅教授

南京大医院呼吸与危重症医学科

教授、主任医师、博士生导师、博士后导师

美国胸科医师学会资深会员

中国医师协会呼吸医师分会常委兼呼吸系感染工作委员会副主任委员

中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长

江苏省医学会呼吸病学会第七、八届主任委员

中国医药教育学会感染疾病专业委员会常委

海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学专业委员会常委

中国老年医学会呼吸病学分会常委兼感染学术委员会主任委员

施毅教授专访视频

CRO感染发展态势严峻，防控强化刻不容缓

碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CRO）主要包括碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）三类。鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率高达80%，其次是铜绿假单胞菌。尽管近年来铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率在缓慢下降，但取而代之的是碳青霉烯耐药肺炎克雷伯杆菌（CRKP），分离率不断升高，年以前不到5%，但年已接近30%。在国家对碳青霉烯类抗菌药物使用的严厉管制下，CRKP年的分离率略有下降，约为20%。遗憾的是，年上半年统计数据显示其又出现反弹，超过了年。CRKP是目前临床上最常见、耐药最严重、病死率最高的CRO之一。

CRO感染的防控措施主要包括两大方面。其一，防产生、控传播。“防产生”主要涉及抗菌药物的合理应用，因为CRO的产生与抗菌药物不合理应用密切相关。CRO感染一旦发生，如何阻断其向病房、医院、社区传播，需要花很大功夫。近几年我们有进步，但仍有待进一步加强。其二，早期识别、彻底治疗。只有恰当的治疗，将耐药菌全部杀灭，才不会传播、不会突变。这都是亟待提升的工作。

检测规范化、用药合理化、策略个体化——CRO感染治疗原则

对于耐药菌感染，如果抗菌药物使用不合理，不仅治疗无效，还容易造成感染播散。合理用药的首要前提是精准检测，但目前国内很多临床医生对规范检测的理解和执行仍然不够。用药之前就应采集标本送检，否则检测结果的准确性将明显下降。其次，检测并非“一劳永逸”，而应在治疗过程中动态监测，观察细菌耐药性的变化。

明确致病菌后的目标治疗需要准确选择适合的抗菌药物，不仅包括药物的抗菌谱，还包括耐药菌的最低抑菌浓度（MIC），才能合理运用PK/PD原理来指导抗菌药物的规范应用。为此，中国医药教育协会感染疾病专业委员会（IDSC）专门制订了《抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识》。例如对于抗菌药物的PK特点，需要了解其组织穿透性、能否到达需要治疗的感染部位，同时结合给药剂量、频率、方式的个体化调整，尽可能提高目标病灶的药物浓度。

结构可逆，长效抑酶；更强活性，高效抑酶——上市后实践充分印证头孢他啶/阿维巴坦独特优势

除了用药策略的规范化、合理化之外，临床一直期待新药物的出现，头孢他啶/阿维巴坦应运而生。作为一种新型的酶抑制剂复合制剂，头孢他啶/阿维巴坦主要有两大突出优势：其一，区别于传统自杀性酶抑制剂，阿维巴坦自身结构在抑酶过程中不易被水解、可经逆反应恢复，因此抑酶作用更加长效、持久。其二，与目前国内已上市的其他β-内酰胺酶抑制剂相比，阿维巴坦具有更强的抑酶活性，效价高10～倍。阿维巴坦可恢复其母药——头孢他啶对耐药革兰阴性菌的抗菌活性，两者协同发挥强大的治疗作用。

覆盖了KPC酶是阿维巴坦的独特优势，而产KPC酶也是中国CRE的主要耐药机制，因此头孢他啶/阿维巴坦对CRE感染具有非常好的治疗作用，这在前期临床实践中也已经得到充分证实。加之其给药便捷、不良反应少，已经成为中国临床CRE感染治疗的重要武器。对于CRPA感染，若以产酶为主要耐药机制，则头孢他啶/阿维巴坦单药就能有效抗菌；若同时合并其他耐药机制，则可与其他抗菌药物联合使用，同样能有效治疗。

新型药物研发兼程并进，系统综合治疗须贯穿始终

针对CRO感染治疗的很多新型药物正在不断研发中，例如可同时抑制丝氨酸酶和金属酶的新型酶抑制剂复合制剂、新型四环素类药物、低毒性的多粘菌素等等，都非常值得期待。

同时，值得强调的是，抗菌药物绝非耐药菌感染治疗的全部，感染灶的良好引流、患者免疫和营养状态的改善、耐药菌传播的阻断对感染的彻底、有效治疗同样举足轻重。耐药菌感染的治疗必须始终抱持综合观、整体观和全局观。

张菁教授

博士、主任药师、教授、博导

专长临床药理学研究、定量药理学研究

医院抗生素研究所副所长

国家卫健委抗生素临床药理重点实验室主任

医院药物临床试验机构常委副主任

医院I期临床研究中心主任

上海市领军人才、上海市首届“医树奖”获得者

中国药理学会定量药理专委会副主委

中国药理学会化疗药理专委会副主委

中国药学会抗生素专委会副主委

中华医学会细菌耐药与感染防治分会常委

上海医学会感染与化疗分会主委

上海药学会抗生素专委会副主委

张菁教授专访视频

有限的药物选择下，最大化发挥价值与潜力——PK/PD理论具有重要现实意义

对于CRO感染的治疗，目前中国临床药物选择仍是非常有限的，主要有头孢他啶/阿维巴坦这一新型酶抑制剂复合制剂，以及传统的多粘菌素和替加环素等。在细菌耐药进展迅速、而新型抗菌药物研发速度又相对滞后的现状下，通过PK/PD原理来指导有限抗菌药物的合理应用、最大化发挥其药效潜力就显得尤为重要。

就头孢他啶/阿维巴坦而言，它有良好的安全性，主要经肾脏清除，不受肝功能影响。肝功能损伤者、轻度肾功能损伤者都无需调整剂量，且该药物在研发过程中对不同程度肾功能损伤（包括进行血液透析后）的剂量调整方案都有较明确的推荐，这就为临床合理用药提供了良好基础。同时，我们现在也一直非常强调抗菌药物PD参数中的MIC。相信基于患者肾功能状态、基于MIC水平等因素的全面考量，我们一定能够充分发挥出头孢他啶/阿维巴坦的更大潜力。

对于多粘菌素，由于其治疗窗较窄、肾毒性明显，限制了临床应用。应用过程中一是需要严密监测安全性，二是需要个体化调整剂量。替加环素的局限性主要在于其组织穿透力较弱、病灶浓度较低，那么针对不同感染部位、不同肝功能损伤情况，也需要基于PK/PD原理个体化地制订方案。

总体而言，PK/PD原理为CRO感染的个体化治疗提供了很好的理论基础和实践指导，临床实践中充分利用多学科团队（MDT）协作，能够更加有力地促进和推动抗菌药物的合理应用。

新药研发一刻不停，困境之下更有光亮

针对耐药菌感染治疗，眼下最深刻的感受是抗菌药物的研发是一刻也不能停止。国内外几大类药物研发都在如火如荼进行中，包括β-内酰胺酶抑制剂新型复合制剂、通过结构优化从而降低毒性的多粘菌素、新型四环素类药物等，都让我们充满期待和希望。相信这些新型药物一旦上市，也将极大丰富临床治疗武器，为患者带来更多获益。

除上述药物种类的革新外，另一大研发重点方向即是对原有药物剂型的优化，以期突破既往药物因组织穿透性不足导致的疗效限制。例如肺组织是很多β-内酰胺类抗生素都难以穿透和达到理想浓度的部位，因此，目前一些药物就正在研发雾化吸入制剂。一旦这些特殊剂型能够投入临床应用，相信通过局部联合全身用药模式，将显著提升感染部位药物浓度，对获得性肺炎等的治疗带来极大改善。

编辑整理丨中国医学论坛报戈闯

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