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翻译：蔡学英排版：杨靖

摘要

背景：右美托咪定相关的高热尚未进行过研究，有必要进行分析以确定这种潜在危险并发症是否比以前认为的更为普遍。我们旨在检查右美托咪定与温度≥39.5°C之间的关联，包括患者特征、时间性和潜在危险因素。我们医院重症监护病房纳入年7月1日至年5月31日期间所有ICU住院患者进行了一项回顾性队列研究。可获取份ICU的温度数据，（6.3%）患者静脉给予0至1.5g/kg/小时的有美托咪定，名（3.5％）患者的体温≥39.5°C。医院死亡率为10.8％，温度≥39.5°C的患者的总死亡率为29.3％。温度≥39.5°C的患者与温度39.5°C的患者相比，右美托咪定的暴露频率更高，分别为11.94％和2.94％（OR4.49，95％CI3.37—5.92，P0.）。温度≥39.5°C与心脏直视手术后（OHS）的关联性更强（OR12.9，95％CI5.01—31.62，P0.）。多变量分析显示，在两个特定的患者组中，右美托咪定与体温≥39.5°C之间存在独立关联：OHS后（OR2.72，95％CI1.1—6.9，P0.）和肥胖症（OR3.44，95％CI1.5—7.9），P0.）。右美托咪定暴露与高热风险增加有关，可能的危险因素是心脏OHS和肥胖。

关键词：右美托咪定，麻醉和重症监护，药理学，高热，重症监护，镇静

盐酸右美托咪定（dexmedetomidine）是一种有效的、高度选择性的α-2肾上腺素能受体激动剂。它主要用于重症监护病房（ICU）的镇静作用。年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准将其用于ICU中的短期镇静和镇痛（24小时）。随后的研究证实了其在长期镇静中的安全性，可缩短拔管时间，减少谵妄，缩短ICU住院时间并降低成本。

核心体温比其他生理参数（例如血压和心率）受到更严格的调节。发热和高温被分别定义为温度超过37.5°C及38.3°C。发热是对致热原的一种适应性生理反应，导致下丘脑体温设定点的上移，它需要一个完整的温度调节系统。另一方面，高热是通过中枢温度调节点紊乱发生的，并且不遵守温度调节设定值。作为一种不受调节的反应，温度可能会因中枢或外周机制衰竭而变得过度，并可能并发脑病、弥散性血管内凝血、肝功能障碍、横纹肌溶解、多器官衰竭和死亡。重症监护病房患者的行为和自主防御能力可能受损，使该组患者容易发生高热。

在我们机构中，某些使用右美托咪定的患者出现了高热，而没有明显的其他原因，尤其是在进行心脏直视手术（OHS）后和体重指数（BMI）升高的患者。这使我们怀疑药物发热。为了本研究的目的，我们选择了≥39.5°C的温度阈值，以放大右美托咪定与高热之间的潜在关联。

右美托咪定产品说明书列出发热是一种副作用，与咪达唑仑（2.5％）相比，其发热的发生率更高（7.4％）。在MIDEX试验中，右美托咪定组的高热发生率为3.2％，而咪达唑仑为0.8％（P=0.）。在PRODEX试验中，右美托咪定的高热发生率为0.8％，而丙泊酚为0％。尽管其他α-2肾上腺素受体激动剂如甲基多巴，亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）和可乐定会引起药物相关的高热，右美托咪定相关的高热仅是罕见病例报告。向FDA报告的与右美托咪定有关的60例病例（占所有不良事件的10％）与高热发生有关，包括发热、发冷、神经性恶性综合症（NMS）、高热、横纹肌溶解、恶性高热、术后发热、多器官衰竭或败血症。尽管有这些报道，临床医生对右美托咪定相关的高热认识度仍然很低，并且最近右美托咪定的综述没有将高热报告为潜在的不良药物反应。这项研究的目的是回顾我们历时7年的ICU患者中使用右美托咪定与高热之间的关系。

方法

研究设计

该研究在澳大利亚医院进行，该医院有张床，是大学附属机构，提供包括心胸外科和神经外科在内的广泛医学和外科专业。15张病床的ICU是一个封闭的三级病房，提供所有标准的重症监护治疗。

参与者

包括年7月1日（实施数据库时）至年5月31日之间的所有患者。唯一的排除标准是那些缺少温度数据的患者。

数据采集

作为质量保证的一部分，医院质量和风险部门授予了道德许可（/16）。该研究是使用现有的电子临床信息系统进行的。医院工作人员在日常实践中使用，详细记录了ICU的入院、进展和出院详细信息、所有床旁观察、实验室数据和药物处方。数据输入主要是手动的。直接输入到ICCA的床边观察必须由床边护士接受并保存。医院的电子记录系统获得。PAS是用医院记录系统。数据由经过培训的授权人员输入。通过MicrosoftSQLServer数据库管理系统从ICCA提取患者数据，并由ICU临床数据分析师将其导入MicrosoftExcel。确定的患者特征包括年龄、性别、OHS或手术后入院、急性生理和慢性健康评估APACHEII评分、有创通气、肾脏替代疗法（RRT）、右美托咪定、去甲肾上腺素、抗精神病药、抗抑郁药和抗生素的使用（美罗培南、万古霉素、哌拉西林-他唑巴坦）、神经系统入院诊断（外科和神经系统APACHEIII编码）、APACHEIII编码败血症、在ICU证实感染和BMI35kg/m2。研究提取每小时的温度记录，并在每次入院时确定最高温度。从中央和周边部位（包括腋窝、鼓膜、鼻咽、血液和导尿管）进行温度测量。选择温度≥39.5°C并检查其与死亡的关系。那些暴露于右美托咪定的患者时间温度数据被提取，包括输注开始时的基线温度和随后24和48小时内记录的最高温度。确定所有患者的平均值差异，并对肥胖患者（BMI35kg/m2）或OHS患者进行亚组分析。进行单因素和多因素分析右美托咪定暴露与报道温度≥39.5°C的关系。多变量模型中包含的混杂因素是根据危重人群中温度升高的常见原因选择的。连续性数据总结为均值±标准差（SD）和中位数值±四分位间距（IQR）。分类变量以数字（n）和比例（％）表示。根据正常情况，使用t检验或Mann–WhitneyU检验评估差异。P值0.05和相关的置信区间（CI）为95％表示统计学显着性。对于logistic回归模型，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验和ROC曲线下面积用于确定整体模型拟合的曲线。临床上高度怀疑右美托咪定相关的高热的个别病例被确定并审查，那些Naranjo量表得分为“可能”的患者被选择并进行分别描述。Naranjo量表是一种系统的、基于问卷的方法，用于评估药物不良反应中的潜在因果关系。

结果

右美托咪定于年8医院的处方中，此后已在我们的ICU中常规使用（图1）。在年7月1日至年5月31日期间，有人次入住ICU，可获得次入院患者的温度记录（98.5％），其中温度≥39.5°C的有次（3.5％）。表1中显示了相关的患者统计数据。在研究队列中，医院死亡率为10.8％，而温度≥39.5°C亚组为29.3％。例患者（6.3％）给予右美托咪定以给药（图2）。≥39.5°C的温度与右美托咪定暴露之间存在很强的单变量关联（OR4.5；95％CI3.4、5.9；P0.）。在OHS后亚组中，这种关系更大（OR12.9，95％CI5.0—31.6，P0.）。在例病例中进行了多变量分析（由于缺少数据，排除了个病例）。校正可能的高温原因或患者特征差异后，右美托咪定的使用仍然与温度≥39.5°C显着相关（表2）（OR1.61，95％CI1.1—2.3，P0.01）。OHS术后入科与其他入科患者相比，降低了≥39.5°C的风险（OR0.30，95％CI0.2—0.6，P0.）。然而，那些接受右美托咪定的OHS患者发生温度≥39.5°C的几率增加（OR2.，％CI1.1—6.9，P=0.）。同样，肥胖（BMI35kg/m2）与温度≥39.5°C（OR0.67，95％CI0.4—1.1，P=0.）不相关，但是在使用右美托咪定治疗的患者中，肥胖患者高热发生几率显着增加（OR3.44，95％CI1.5—7.9，P=0.）。

在例患者中研究了右美托咪定与体温升高之间的时间关系（由于缺少温度数据，排除了其中1例患者）。在整个队列中，右美托咪定开始使用时的平均温度为37.17°C（SD0.76）。在24小时时，记录的平均最高温度为37.76°C（SD0.85），即相对于基线值平均升高幅度为0.59°C（95％CI0.5—0.68，P0.）。在48小时时，记录的平均最高温度为37.95°C（SD0.86），比基线平均升高0.78°C（95％CI0.69—0.88），P0.（图3、4）。对于BMI35kg/m2（n=32）的OHS患者，24小时和48小时的平均温度分别升高0.7°C（95％CI0.3—1.1，P0.）和0.91°C（95%CI0.45—1.36，P0.）（见图5）。

案例摘要

表3详细列出了11名疑似右美托咪定相关高热患者。记录的最高体温为41.8°C。平均年龄为53岁（SD16.7），平均APACHEII得分20（SD6），并且一半以上是男性。平均体重为kg（SD22.89）。入院诊断包括：OHS术后（4例）、复杂的流感或院内获得性肺炎（3例）、神经外科手术（2例）、心绞痛和胰腺炎（1例）。2名患者死亡，1名在ICU，另1名在病房。3人被送往康复中心，2人回到家中，1人出院被送往疗养院。

当一线镇静作用不足或谵妄发生需要撤药时，开始使用右美托咪定。平均输注时间为62小时，大多数患者仅输注一到两天。温度升高似乎与剂量无关。在某些情况下右美托咪定停药后体温变化恢复正常。图6是11个病例的右美托咪定中断时间图，显示了右美托咪定启动前后的四小时平均温度趋势，启动前后温度显著不同（P0.05）。

在这些患者中，白细胞增多和嗜酸性粒细胞增多很少见。在7名患者中检测了肌酸激酶（CK），3人的水平略低于U/l（正常U/l）和4人水平U/l（最大=U/l。11例患者出现阳性培养结果，尽管进行了充分的抗菌治疗，但仍持续异常高温。在所有情况下都进行了感染疾病相关会诊。通常的物理降温通常无效。2例患者使用丹曲洛林，其中1例体温下降。5例患者针对温度控制和急性肾衰竭下使用了肾脏替代治疗。

讨论

这项研究表明，右美托咪定是高热的危险因素，在时间上有很强的关联性。对于OHS术后患者和WHOII级肥胖患者，这种关联似乎更强。右美托咪定本身不是增加死亡率的危险因素，但在有危险的人群中，温度升高可能会对临床结果产生不利影响，因为温度每升高一度，死亡率和发病率就会增加。高热可能会使患者接受侵入性和昂贵的检查，延长机械通气和住院时间，不必要的治疗调整和广谱抗生素治疗，从而产生副作用和细菌耐药。识别不足可能是一个促成因素，并且实际发生率可能高于当前的估计，尤其是随着全球右美托咪定使用的日益增加。

我们发现右美托咪定暴露与温度≥39.5°C之间有很强的单变量关联。在我们的多变量分析中，这种关联被证明独立于许多可能的混杂因素，例如感染和抗生素的使用。我们研究了右美托咪定开始与随后的24和48小时之间的时间相关性，显示温度明显高于基线，在右美托咪定启动后的时间段