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医药板块—PK/PD角度浅析奈诺沙星用药方案在新冠肺炎患者治疗中的合理性

文章来源：丁香园

奈诺沙星为无氟喹诺酮类药物，主要用于治疗轻中度社区获得性肺炎(Community-acquiredpneumonia，CAP)，说明书中载明的给药方案为mg，每日一次，连续7～14天。奈诺沙星对肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌(简称金葡菌)具有较好的抗菌活性，特别是青霉素耐药肺炎链球菌(Penicillin-resistantstreptococcuspneumoniae,PRSP)和甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MethicillinresistantStaphylococcusaureus，MRSA)。

近日，《柳叶刀-呼吸病学》杂志在线发表的通讯文章《冠状病毒发热门诊的治疗和分流策略》提到，对诊断为病毒性肺炎且伴呼吸困难、缺氧的患者，使用呼吸喹诺酮(莫西沙星和左氧氟沙星)+阿比朵尔治疗未好转时，考虑采用抗病毒+抗菌(肺炎链球菌和金葡菌)的核心治疗方法，其中推荐奈诺沙星作为抗感染治疗选用药物之一，给药方案mg，每日一次[1]。本文将从药动学(Pharmacokinetics,PK)、药效学(Pharmacodynamics,PD)和PK/PD角度介绍奈诺沙星，据此阐述对奈诺沙星治疗方案的看法。

1.药动学奈诺沙星在健康受试者中药动学线性特征明显，消除速度适中，在体内广泛分布。多剂口服苹果酸奈诺沙星胶囊mg或mg，每日一次，连续10天，在体内基本无蓄积(表1)；达稳态时药动学参数与首剂给药接近，峰浓度分别为7.0和9.1mg/L，半衰期约12h。

表1：多剂口服不同剂量奈诺沙星药动学参数

注:R蓄积系数

奈诺沙星在CAP患者中的药动学与健康受试者类似。每日口服奈诺沙星mg或mg后，连续10天，峰浓度分别为4.8mg/L和7.2mg/L，AUC0-24h分别为46.9mg·h/L和70.0mg·h/L，T1/2约9h[2]。2.药效学体外抗菌作用研究显示，奈诺沙星对PRSP和MRSA具有高度抗菌活性。奈诺沙星对临床分离PRSP的MIC50和MIC90均为0.06mg/L，优于左氧氟沙星，与莫西沙星相仿；对MRSA的MIC50和MIC90分别为0.5mg/L和1mg/L，优于左氧氟沙星和莫西沙星，与万古霉素和利奈唑胺相当[3]。对于CAP其他常见病原菌如肺炎克雷伯菌和肺炎支原体也显示良好体外抗菌活性(表2)[4]。CAP患者感染的革兰阳性菌主要为肺炎链球菌和金葡菌。III期临床试验研究中，奈诺沙星对这两种菌MIC90均为0.mg/L，提示具有良好抗菌活性[5]。表2：奈诺沙星体外药敏结果(单位:mg/L)

MIC:最低抑菌浓度

苹果酸奈诺沙星胶囊II期临床试验采用多中心、随机、双盲双模拟、平行对照设计，分为试验药奈诺沙星mg组和mg组，以及对照药左氧氟沙星mg组，均为每日一次，连续7～10天口服给药，治疗社区获得性肺炎。累计入组中国成人CAP患者例，三组临床治愈率分别为93.3%，87.3%和88.5%，奈诺沙星mg与mg治疗CAP的临床疗效不劣于左氧氟沙星mg。其中，入组的4例金葡菌感染CAP患者中3例为MRSA感染，2例在奈诺沙星mg组，1例在奈诺沙星mg组，均成功治愈。三组的微生物清除率分别为83.3%、83.3%和80.0%，三组之间微生物清除率均无统计学差异(P0.05)。结果提示，奈诺沙星mg以及mg口服7～10天疗程对CAP具有良好的临床和微生物学疗效[6]。3.PK/PD奈诺沙星PK/PD特点主要为浓度依赖性。目前已报道的奈诺沙星PK/PD研究均采用体外模型研究靶值或喹诺酮类药物靶值。体外PK/PD研究表明，PK/PD指数fAUC0-24h/MIC、fCmax/MIC和%fTMIC与奈诺沙星抗菌作用均有良好相关性(f为游离分数)，使菌落计数降低至基线千分之一的靶值分别为47.05，5.07和54.3%[7]。其他喹诺酮类抗菌药物动物PK/PD研究多有报道，疗效相关PK/PD指数为fAUC/MIC和fCmax/MIC，对肺炎链球菌达到抑菌作用的靶值为fAUC0-24h/MIC=25～50，对葡萄球菌和革兰阴性菌为fAUC0-24h/MIC≥80～及fCmax/MIC10[8]。奈诺沙星mg和mg给药方案对肺炎链球菌AUC0-24h/MIC90分别为和，Cmax/MIC90为38.5和57.5，均高于文献报道靶值；对金葡菌的AUC0-24h/MIC90分别为93.8和，Cmax/MIC90为9.6和14.4，mg给药后PK/PD指数与靶值相近，mg可达靶值以上。以fAUC0-24h/MIC=47.05为靶值进行蒙特卡洛模拟，奈诺沙星mg，每日一次连续10天口服给药对肺炎链球菌和金葡菌累积响应百分率(Cumulativefractionofresponse，CFR)分别为98%和95%，提高剂量至mg后均可达99%以上；对于MIC≤0.5mg/L的菌株，mg连续给药达标概率(Probabilityoftargetattainment，PTA)可达98%以上，mg接近%(图1)。对于MIC≤1mg/L的菌株，mg连续给药PTA仅为20%，mg为80%(图1)。文献报道，喹诺酮类抗菌药对金葡菌靶值通常高于47.05，因此，对于MIC为1mg/L的金葡菌感染，实际PTA低于80%[9]。

图1：奈诺沙星对肺炎链球菌（左图）和金黄色葡萄球菌（右图）的MIC分布及其fAUC0-24/MIC达标概率(PTA)曲线[实线和虚线分别代表靶值取35(菌落计数降至基线10%)和47(菌落计数降至基线1‰),柱状图表示MIC分布频率，水平虚线表示90%达标概率)

PK/PD分析结果显示，奈诺沙星mg和mg连续给药治疗肺炎链球菌和金葡菌感染CAP预期可获得良好临床和微生物疗效。与mg相比，mg给药提高达标概率，对于MIC较高的菌株(如1mg/L)引起的感染仍可获得较好治疗效果。4.安全性一项II期临床研究中，奈诺沙星mg和mg给药组发生的与试验药物有关的不良事件(adverseevent,AE)均为轻度或中度，包括食欲缺乏、恶心、呕吐、胃部不适等，患者可耐受。三个给药组(奈诺沙星mg、奈诺沙星mg和左氧氟沙星mg)药物相关不良事件发生率分别为30.6%,35.6%和25.0%，差异无统计学意义(P0.05)[6]。奈诺沙星全面QT临床研究显示，单剂口服奈诺沙星mg和mg、莫西沙星mg后经基线和安慰剂校正的QTc间期（ΔΔQTc）改变分别为8.1ms、10.4ms和13.6ms，提示奈诺沙星mg无QTc间期延长风险，mg有潜在延长风险(通常认为5～10ms之间无风险，10～15mg之间有潜在风险)[10]。考虑到II期临床试验中mg组不良反应发生率略低于mg组及mg无QTc间期延长风险，采用mg作为III期临床试验剂量。III期临床试验研究中，mg组药物相关AE发生率为19.4%[11]。表3对两项II期和一项III期口服奈诺沙星临床试验中药物相关AE进行总结，其中最常报告的包括中性粒细胞减少、恶心、丙氨酸转氨酶升高和白细胞减少等[12]。表3：口服奈诺沙星药物相关不良事件（≥1%）（点击查看大图）

a包括中性粒细胞百分比或计数降低和中性粒细胞减少症

b包括白细胞计数减少和白细胞减少症

c包括QT间期延长和校正QT间期延长

d包括血小板计数增加和血小板增多症

5.新冠肺炎患者治疗方案柳叶刀论文提出奈诺沙星用于阿比朵尔+莫西沙星/左氧氟沙星治疗后仍进展恶化的患者，给药方案为mg，每日1次，从PK/PD角度看临床可以采用该剂量方案，但需考虑如下几点:①mg尚未开展验证性临床研究，仅开展了探索性临床研究，纳入59例患者；②健康人研究显示mg有潜在的QTc间期延长风险，此对病毒性肺炎患者可能同样适用；③病毒性肺炎患者需有明确病原学诊断依据和体外药敏结果，支持使用喹诺酮抗菌药。综上所述，奈诺沙星胶囊mg和mg对CAP患者均有良好的有效性和安全性。mg有例确证性临床试验证据，且安全性比mg略好，可首先推荐用于合并细菌感染患者的治疗。PK/PD分析提示对于MIC较高（例如MIC=1mg/L）的菌株引起的感染，mg仍可获得较好的治疗效果。对于mg治疗无好转，怀疑或病原学诊断为PRSP和MRSA感染的患者，临床医生可使用奈诺沙星mg，每日一次给药方案，在