常见抗菌药物的分类

临床上抗菌药物种类繁多，药物代谢途径及毒副作用、杀菌机制等均有所差异。如何合理联合使用药物，联用药物时如何在增强疗效治愈疾病的同时减轻毒副作用，是每位临床医师用药前必须谨慎考虑的。本章简单向大家讲解药物联合使用的几个基本原则及如何考虑选择联合使用的药物。

首先我们罗列回顾目前临床上已有的各类抗生素：

虽然目前临床上可用的抗生素种类比较多。但是目前可用广泛于海洋哺乳动物的抗生素种类相对较少。如氯霉素类，其优点很明显，价格便宜，穿透性好，抗菌谱广，但是使用该类抗生素可能引起骨髓抑制；如长期使用磺胺类抗生素，动物饮水不足可能会引起肾结石；多肽类抗生素虽然对耐药菌有很好的作用，但是长期应用可能会引起白细胞降低。

下面我们通过一个简单的病例，分析一下，这种用药方式是否合理？

案例1：某瓶鼻海豚A，体温升高至38.5摄氏度，血检白细胞12，neu%=80%，呼吸急促，食欲不佳。某医师给予肌肉注射头孢曲松，同时口服莫西沙星。请问该用药方案是否合理？

抗菌药物联合应用定义是同时使用两种或两种以上抗菌药物。该案例中同时使用了两种抗生素，毫无疑问是联合用药。但是抗菌药物联合使用，有严格的适应症，并不能随意使用。

抗菌药物联合使用的适应症

1.适用于病因未明，免疫缺陷患者的严重感染。

2.适用于单一抗菌药物不能控制的严重感染，以及严重耐药的感染。

3.适用于复杂性混合性感染，单一抗菌药物不能覆盖抗菌谱。

4.适用于长期用药，有可能产生耐药菌，以及引起二重感染。

5.适用于联合用药后可以减少抗菌药物的使用剂量，以及减少毒副作用。

病例1如果我们考虑为肺炎，那么该种用药方案是不合理的。因为莫西沙星的抗菌谱，已经覆盖了头孢曲松（莫西沙星覆盖了肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、他莫拉菌、不典型病原体；头孢曲松仅覆盖了肺炎链球菌及部分杆菌）。且莫西沙星和头孢曲松均可通过肾脏排泄，该种用药方案可能会加重肾毒性。

其实在该案例当中，体现了部分医师用药时在思路上的一个误区：根据临床症状判断是什么疾病→根据疾病来选择药物，即头痛医头脚痛医脚的对症治疗。

事实上我们应该遵循以下原则选择用药，即：根据症状判断是什么疾病→引起该疾病的病原菌是什么(药敏/以临床大数据为依据的经验）→选择覆盖病原的敏感药物。

抗菌药物联合治疗的基本原理

一、抗菌药物联合使用时，常有以下四种结果：协同（1+1＞2）

累加（1+1=2）

无关（1+1=1）

拮抗（1+1＜2）

以前，通过体外或动物实验验证，根据其结果将所有抗菌药物分为四大类（但是临床可能有所差别）

一般来说，繁殖期杀菌剂+静止期杀菌剂可以起到协同作用，即1+1＞2的作用；而繁殖期杀菌剂+快效抑菌剂可能起拮抗作用，即1+1＜2。但是该理论并非绝对的，在目前接受到了新的挑战。例如头孢（繁殖期杀菌剂）+阿奇霉素（快效抑菌剂），理论上是拮抗作用，但在临床实际上取得了较好的效果。

我们联合使用抗菌药物，期望达到最优的协同作用，其次为累加，绝不能接受拮抗的结果。因此，我们需要从作用机制上去探究如何达到协同或累加的作用。

二、协同作用的机制

1.机制相同，环节不同

磺胺（抑制二氢叶酸的合成酶）+TMP（抑制二氢叶酸还原酶），两者合用，使得细菌的二氢叶酸被双重阻断，使抑菌能力提升大幅度提升，并且扩大了抗菌谱。

2.作用机制不同

如头孢+阿米卡星，β内酰胺类抗生素作用破坏于细菌的细胞壁，细胞壁破坏后氨基糖苷类更容易进入细菌内部发挥作用（作用于细菌蛋白质合成过程，使之合成异常的蛋白，阻碍已合成蛋白的释放，使细菌细胞膜通透性增加而导致一些重要生理物质外漏，引起细菌死亡）。

3.β内酰胺类

如阿莫西林克拉维酸钾，克拉维酸钾具有青霉素类似的β-内酰胺结构，能通过阻断β-内酰胺酶的活性部位，使大部分细菌所产生的这些酶失活，从而使得阿莫西林对细菌恢复杀菌效果。

4.抑制不同耐药菌群

例如结核杆菌有不同的耐药菌群，多药联合可以抑制或杀灭其他药物的耐药变异菌株。如利福平和异烟肼的联合用药，异烟肼可以杀死利福平的耐药菌群，利福平也可以杀死异烟肼的耐药菌群。

如何选择联合治疗药物

为达到较好的的联合用药效果，应满足以下条件

1.对病原不明的严重感染，两药相加的抗菌谱应尽可能广。如阿莫西林克拉维酸钾（G+）+左氧氟沙星（G-）

2.对于耐药菌，应选择至少一种高度敏感的药物，另一种也不能耐药（至少中介）

3.选择不存在交叉耐药性的两种药物。如治疗产ESBLs的肠杆科细菌，选择青霉素类+头孢菌素类的组合就毫无道理。

4.尽量选择相似药代动力学的药物，其吸收、分布、排泄相当，至少其在靶器官的药物浓度是相当的。

以下为部分临床时基本有效的抗感染联合用药

真实病例分析

在开始病例分析之前，先提出几个问题，大家不妨先作深入思考：

1.你是否迷信好药？你是否认为，代次高的抗生素治疗效果比代次低的抗生素效果更好？泰能（亚胺培南西司他丁）的疗效一定就比头孢的效果更好？给出你的答案，以及其原理。

2.什么是经验性用药？经验性用药是根据临床医师的个人经历做出的过往经验性判断吗？个人经验是否可靠？

真实案例1：某雌性瓶鼻海豚A，于年3月10日起连续四天体温升高（37.1），随后采血检查可见wbc为10.39，neu%为80.9%，纤维蛋白原4.3，血沉7.呼吸孔取样镜检见大量白细胞，口服抗生素治疗，未见彻底好转。随后病情反复多次，期间多次更换口服药（头孢克肟、罗红霉素），未见彻底好转。

6月14日发现A呼吸孔有血液喷出，确定为出血性肺炎，肛温持续升高，开始输液治疗(po米诺环素+im阿米卡星）。6月22日做B超检查发现左肺可见一个圆形液性暗区，怀疑为脓肿病灶，结合血检认为病情加重，换药治疗（泰能+莫西沙星+血必净）；7月1日B超检查发现左肺多处圆形液性暗区，肺部异常情况加重（血检没有明显好转，B超可见病灶扩散，换药氟苯尼考+米诺环素）。7月30血检效果仍然不佳，随后换药药（头孢西丁+血必净），该治疗期间相对稳定。9月4日动物状态反复，血检发现白细胞数目低至1.02。9月23日病情恶化，抢救无效后死亡。

为更直观地分析该病例，我们把部分关键信息简化为一个表格：

治疗期间我们也做过多次药敏试验，如下图

通过罗列出的部分数据，我们可以据此回答文章开头提出的几个问题。

1.抗生素等级越高疗效就越好吗？答案当然是否定的！

在瓶鼻海豚A的案例中，初期我们使用了泰能+莫西沙星的高配组合，抗菌谱覆盖范围相当广，但是取得的疗效并不如意。泰医院已经属于是最高代次的药物了，莫西沙星也属于喹诺酮顶配药物，为何在这种顶配操作下，治疗效果任然不尽人意呢？建议先请各位仔细思考后，再往下看。

首先，前文我们说到，在用药之前，我们应遵循[症状+指征→诊断疾病→病原→敏感药物]的规律。根据其喷血、高温、B超肺部异常综合判断→出血性肺炎；因为兽医临床技术限制我们很难对肺部病灶进行进一步的采样化验，因此我们经验性判断引起该病的病原大概率为葡萄球菌属和铜绿假单胞菌。因为在过往案例当中，死亡海豚肺部检出铜绿假单胞菌的比例较高，因此我们首先使用了阿米卡星+米诺环素的组合，但是疗效不佳，因此我们我们初步对病原是否为铜绿产生了怀疑。随后立即升级了为泰能+莫西沙星的组合，泰能抗菌谱较广且对葡萄球菌属及假单胞菌属均有抗菌活性，莫西沙星则覆盖了不典型病原体，可以说抗菌谱是极其广泛了。但是依然没有取得较好的疗效。我们通过呼吸孔分泌物培养，也检出了金葡菌，但我们使用的抗生素也均为敏感药物，而且为联合用药，但为何效果不佳？至此我们陷入了死局。

看到这里，不知道你有什么看法。请大家积极思考，给出你的答案，然后再往下看。

最后我们还是将病原定位在了葡萄球菌属上，一是因为药敏有检出，二是在取呼吸孔分泌物进行镜检时，我们也明确地发现了葡萄球菌。既然是葡萄球菌，为何泰能（说明书抗菌谱覆盖产酶葡萄球菌）+莫西沙星却效果不佳呢？我们猜测，这可能是耐药菌，有很大概率为MRSA。因此我们尝试性使用了头孢西丁（临床上使用头孢西丁或苯唑西林检测MRSA），结果用药后动物状态明显转归，且炎性指标也出现了回降。随后我们转输液为口服氨苄西林氯唑西林钠胶囊（氯唑西林作用类似苯唑西林），动物持续好转，炎性指标一度和正常动物相差无几。由此可见，我们在疾病诊疗过程中，关键不在于使用高级药，也不应过度迷信高级药，应该积极通过各个维度的信息去筛选判断出病原菌，然后针对性用药。没有最好的药，只有最合适的药。

第二，再让我们从另一维度，药物的副作用副作用上去分析考虑。泰能抗菌普广病原敏感度高，但在杀灭病原微生物的同时，对生物本身的正常菌群也造成了十分严重的破坏。因此泰能不宜长期使用（最多不应超过两周），以免对正常菌群造成过度破坏进而引起菌群紊乱，例如临床上常见的肠道艰难梭菌感染（长期使用抗生素造成的二次感染）。而头孢西丁抗菌谱与一般的二代头孢类似，仅覆盖部分革兰氏阳性菌及厌氧菌，对革兰氏阴性菌无抗菌活性。因此对消化道正常菌群破坏较小，减少了不良反应。

第三，从成本上来看。泰能和莫西沙星的价格高昂，每支泰能的市面售价约在元/支，莫西沙星约元/盒。按照泰能6支*q8h，莫西沙星4粒*sid的剂量算，每日仅抗生素的费用就在元/日，加上其他对症药物，每日治疗成本＞元。而头孢西丁仅3元/支，每日抗生素费用仅63元。

综合来看，在此病例中，廉价的二代头孢其疗效优于泰能+莫西沙星的“王牌组合”。由该案例可知，没有最好的药，只有最合适的药。但不可否认的是，碳青霉烯类抗生素，在临床中占有非常重要的地位。

虽然瓶鼻海豚A在7月~8月的治疗过程中，取得了明显的疗效，血检炎性相关指标一度转归至接近正常生物水准。但在9月，情况急转直下，不久后死亡。对该生物血检急剧恶化的原因，最初我们考虑为可能是病原MRSA再次耐药导致头孢西丁失效，随后我们使用了代次更高的替考拉宁+依替米星，但是疗效不佳，随后动物死亡。

A死亡后，通过剖检我们从其肺脏、脾脏、心包积液中检测到了铜绿假单胞菌。看到这里，不知道读者你是作何感想，反正我是一脸懵逼+心里一万匹草泥马奔腾！还是老规矩，先思考一下，为何检出来的是铜绿而非金葡菌？

结合动物的血检、活动情况，我们非常确认A在7月~9月1日这期间是有明显的好转，但是为何状态急转直下呢？经过仔细地回顾反思，发现我们犯了灯下黑的错误，过于专注灭杀金葡菌，忽略了环境不佳（新场馆，水系统和空气指标均有问题，处于改造调整阶段）和生物自身免疫力低下的问题。同时，由于长时间使用头孢西丁，使得厌氧菌和革兰氏阳性菌处于抑制状态，革兰氏阴性菌有了更多的生存空间，趁机入侵繁殖也不稀奇。

结论：由于长时间使用头孢西丁、环境不佳、生物免疫力下降等因素，9月初铜绿假单胞菌趁虚而入，引起了肺部的感染。因此，肺部此时的实际情况为金葡菌+铜绿的双重感染，而我们并没有及时地意识到这点，只是单纯地以为耐药更严重了，虽然后期使用了替考拉宁+萘替米星的组合，但此时铜绿已在多个组织器官繁殖，已为时太晚无力回天。

瓶鼻海豚A的死，无疑对我们打击是非常大的，从最开始的探寻病原，到锁定凶手金葡君，随后动物开始好转，成绩喜人，这无疑对我们是巨大的鼓舞。岂知铜（铜绿）雀在后，毫不留情来了一记闷棍，最后功败垂成，无疑是十分遗憾的。因为生命一旦逝去便无法挽回。

如果当时我们在使用头孢西丁的同时预防性添加了环丙沙星，也许结局便会不一样。其中教训，值得每一位医务工作者深思。用药如用兵，易学难精，一着不慎满盘皆输，但我们输的却是一个生命。

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