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早产儿高胆红素血症血清未结合胆红素增高导致的黄疸是新生儿出生一周内常见住院原因。未结合胆红素为脂溶性，可透过血脑屏障产生胆红素介导的神经功能障碍(bilirubininducedneurologicdysfunction，BIND)，影响新生儿的健康并危及生命。由于足月儿高胆红素血症的管理较为成熟，胆红素脑病发生率相对较低，而早产儿高胆红素血症的管理仍有争议，虽已采取较普遍的筛查，但胆红素脑病仍时有发生，影响早产儿的预后和生存质量。本文就影响早产儿胆红素代谢的相关因素、胆红素对机体的影响、早产儿高胆红素血症的管理进展进行综述。一、影响早产儿胆红素代谢的相关因素1．临床状态Stevenson和Bhutani提出早产儿由于其不成熟特性常易合并一些疾病或症状，如酸中毒、败血症、呼吸暂停或周期样呼吸、呼吸窘迫综合征或低血压，合并其中一项或多项的早产儿临床状态不稳定，在不稳定的早产儿中胆红素与白蛋白结合能力下降；其未结合胆红素水平与死亡或神经系统损伤、脑瘫、听力损伤有较大关联。因此，评估早产儿的临床状态对于预测高胆红素血症的预后至关重要。2．红细胞破坏早产儿红细胞寿命短，红细胞破坏多，结合、排泄胆红素能力弱，在早产儿生后的数天内，由于临床状态不稳定，可影响胆红素与白蛋白结合的能力，在合并溶血病的情况下，发生重度高胆红素血症和胆红素脑病概率增加；这些因素可单独或共同存在，导致早产儿高胆红素血症。3．早产儿成熟度尽管近年来开展普遍筛查、高危新生儿预防性管理、早期喂养、有效的光疗及换血等治疗策略，BIND仍时有发生并与新生儿成熟度直接相关，其中胎龄小于35周早产儿胆红素相关性脑损伤风险明显高于足月儿。晚期早产儿(胎龄34～36周)出生体重与足月儿相近，但其生理成熟度却不及足月儿，据报道，胎龄36周新生儿血清总胆红素超过umol/L者是胎龄41～42周新生儿的8倍。BIND在极低出生体重儿中是一个重要的临床问题，Bender等提出在患有核黄疸的极低出生体重儿尸检中，血清/血浆胆红素水平远低于患有核黄疸的足月婴儿，这可能与极低出生体重儿白蛋白水平较低且胆红素与白蛋白亲和力差有关。4．G6PD酶活性G6PD酶缺乏是公认的导致高胆红素血症的重要病因，早产儿由于发育不成熟，G6PD酶活性往往较低，发生重度高胆红素血症的比例较高。Molz等提出携带G6PD变异型c.C＞T的新生儿高胆红素血症的发生要早于未携带该变异型的新生儿；与G6PD酶活性正常的新生儿相比，携带变异型c.C＞T的新生儿G6PD酶活性显著降低。二、胆红素对机体的影响1．胆红素的作用胆红素既往被视为具有细胞毒性的脂溶性物质，但其具有强大的抗氧化、防止氧化损伤的能力，中等程度的总胆红素浓度通过其抗氧化作用可降低早产儿的病死率。若未及时监管及治疗，则变为具有细胞毒性的脂溶性物质，新生儿大多于96～h出现胆红素的高峰，如果没有黄疸的护理常识，尤其出生后短期内出院，重度高胆红素血症及核黄疸的发生比例就会增加。2．胆红素的多系统损害未结合胆红素进入血液循环系统后可对多系统造成损害。通过小鼠实验发现，未结合胆红素可使肝脏线粒体中的细胞色素C氧化酶20％的活性受到抑制，最终导致肝脏代谢胆红素的能力减弱，进一步加重高胆红素血症。对照试验研究发现，在足月新生儿高胆红素血症组胱抑素C和β2微球蛋白较正常足月儿对照组增高，提示胆红素可导致肾损伤。还有研究发现：高浓度的胆红素通过诱导CD4+细胞的凋亡使患儿免疫功能下降。3．胆红素的神经毒性未结合胆红素对机体最重要的影响为胆红素的神经损害。胆红素神经损害的机制目前尚未明确。早产儿血脑屏障发育极不成熟，长时间的胆红素作用会增加血管内皮细胞氧化应激反应，促进细胞因子的释放，抑制神经细胞发育而产生胆红素的神经损伤。有学者通过临床、科学证据和发病机制三方面总结了胆红素的神经毒性，这些证据表明胆红素通过诱导神经元凋亡来杀死特定神经元。有研究通过观察刚出生4h患有急性胆红素脑病的大鼠，检测到在海马体中甘氨酸和γ-氨基丁酸水平显著升高，而谷氨酰胺在枕叶皮层中显著下降，谷氨酸的含量无明显变化，进一步验证了这些神经递质的特性。由于胆红素脑病早期临床症状不特异，因此测定这些特定神经递质浓度变化可反映急性胆红素脑病早期，为临床及早干预提供依据。三、早产儿高胆红素血症的管理现状为了减少严重新生儿高胆红素血症及胆红素诱导的神经损伤，目前广泛应用美国儿科学会(AAP)推荐的指南，该指南用于防治胎龄≥35周早产儿新生儿高未结合胆红素血症。胎龄小于35周早产儿黄疸的管理大多参照Maisels等推荐的标准。目前早产儿高胆红素血症治疗的胆红素阈值尚存在争议，相较于足月儿，早产儿易患胆红素脑病，且患有胆红素脑病的早产儿无典型的神经系统表现。对于早产儿无法准确估计一个安全的总胆红素浓度范围，因此在早产儿高胆红素血症中，低于总胆红素治疗阈值即给予治疗的方法被广泛应用。在例胎龄小于32周早产儿中，开始治疗的胆红素阈值越低(通常较标准值低25％)，平均胆红素及胆红素峰值水平也相应降低，而且听力损伤的发生率也明显降低。但由于各标准均缺乏足够的证据支持，小于35周早产儿的高胆红素血症管理标准在各个监护室尚未统一，各标准的制定大都基于早产儿的胎龄和出生体重。1．光照治疗（1）光疗在极低及超低出生体重儿中应用是否有效近年来一直被讨论。Amold等对例低出生体重儿进行分组研究，在1岁时，光疗组和对照组患儿的神经发育无明显差别；在6岁时，51％的光疗组患儿和51％的对照组患儿接受评估，发现在神经系统发育上，光疗组未取得明显的疗效。Lasky等在～g和～g出生体重的新生儿高胆红素血症患儿中，经过数周积极的光疗后，总胆红素水平均未有明显的下降，但在～g组新生儿，脑干听觉诱发电位中传导延迟的I、Ⅲ、V波可明显缩短；对例极低出生体重儿分别予积极光疗和少量光疗，在生后18～22个月后进行评估，发现两组患儿的病死率和神经系统发育障碍的发生率无明显差异；但经积极光疗的极低出生体重儿胆红素对神经系统损害的发生率明显降低，而为了避免神经损害而给予大量光疗可能增加他们的病死率；光疗甚至可引起遗传物质改变。因此在临床工作中，光疗在极低出生体重患儿中的应用应慎重。（2）早产儿光疗标准光疗在35周以下早产儿中无明确的指南性文献，Maisels等依据专家共识制定了35周以下早产儿不同胎龄光疗和换血的标准：早产儿开始光疗的总胆红素水平为小于28周的85.5～.6umol/L；28～29周为.6～.88umol/L；30～31周为.8～umol/L；32～33周为17l～.2umol/L；34周胎龄早产儿为.2～.4umol/L。2．白蛋白（1）白蛋白的作用白蛋白在新生儿高胆红素血症治疗中通过降低未结合胆红素来达到治疗目的。在需要换血的新生儿高胆红素血症患者中，换血前给予一次白蛋白可以显著提高换血的效果。但是白蛋白与胆红素的结合或解离均非常快速，所以在换血后总胆红素水平可能会反弹。Fanali等发现给予目标小鼠白蛋白(5/kg)腹腔注射48h后白蛋白水平较前明显下降，这可能与白蛋白在血管外的广泛分布和(或)白蛋白迅速退化有关。在早产儿中，输白蛋白后可增加血容量，致使气漏和心肺损害，因此在早产儿高胆红素血症患儿中输白蛋白应慎重。（2）胆红素/白蛋白(B/A)比值的意义近年来B/A值在新生儿高胆红素血症中的应用越来越广泛。B/A值与TsB(总胆红素)值一样为管理新生儿高胆红素血症的一个重要参数，AAP也建议用B/A值来判断应用换血疗法的时机。在早产儿中，由于胎龄小、体重低、合并症多，B/A值在早产儿高胆红素血症管理中的作用降低。Hulzebos等提出将体重＜g的早产儿高胆红素血症患儿随机分成两组，通过TsB值和B/A值来进行管理，治疗手段的选择依赖于TsB值和B/A值水平，结果发现，两组患儿的病死率无明显差异，而在体重g的早产儿高胆红素血症患儿中，依赖B/A值来进行管理，病死率明显下降，但这个结论仍需要大样本的支持。在体重g的早产儿中采用B/A值来进行管理虽可降低病死率，但在降低神经系统损害方面无显著优势。Hulzebos还提到对于体重＞g的高胆红素血症早产儿，若采用B/A值来进行管理，按照B/A值水平无需光疗，但TsB值超过了光疗阈值，故单纯采用B/A值来进行管理有“应治疗而未治疗”的现象发生，故采用TsB值和B/A值共同管理早产儿高胆红素血症的方法更为合适。（3）影响白蛋白与胆红素结合的因素胆红素与白蛋白结合受多种因素影响，其中游离脂肪酸(FFA)可取代胆红素与白蛋白结合。在早产儿中，静脉注射脂溶性物质可提供充足的营养物质，但静脉注射脂溶性物质可产生大量FFA，FFA可将结合的胆红素－白蛋白中的胆红素替换出来，导致大量未结合胆红素重新入血而加重新生儿高胆红素血症。Amin提出当FFA/白蛋白摩尔比值≥4:l时，大量未结合胆红素可被替换。在＜30周的早产儿中，每天给予缓慢注射2～3g/kg的脂溶性物质后即可使早产儿体内的FFA/白蛋白摩尔比值≥4:1，因而导致大量未结合胆红素再次释放入血。3．换血疗法（1）换血疗法Abbas等提出换血疗法是轻度急性胆红素脑病(ABE)患儿抢救治疗的首选。换血疗法对于中重度的ABE患儿效果较差，风险较高，但在ABE早期采用换血疗法，能完全或部分逆转胆红素引起的神经损害。（2）换血标准关于换血标准，通常采用总胆红素数值来进行干预。早产儿高胆红素血症换血标准可适当参考35周以上新生儿换血标准，但需特别指出的是一旦早产儿表现出急性胆红素脑病的症状，无论胆红素值的高低均需换血。Maisels等通过对早产儿高胆红素血症总胆红素值水平管理的实践阈值与理论阈值的比较，制定了35周以下早产儿高胆红素血症换血标准：小于28周胎龄开始换血的总胆红素值.1～.4umol/L；28～29周.2～.4umol/L；30～31周.3～.6umol/L；32～33周.5～.8umol/L；34周.7～.9umol/L。（3）换血疗法的弊端在新生儿高胆红素血症的治疗中，换血疗法可明显降低胆红素脑病的发生率，但也存在一些并发症如心跳呼吸骤停、心律失常、血栓形成、血小板减少、体温过低、坏死性小肠结肠炎和感染等。4．其他治疗血红素合成类似物或金属卟啉可以抑制胆红素生成过程中限速酶的表达。这些药品正在做临床药物和毒物试验，已证实可减少总胆红素水平。来源：儿科助手推荐阅读套医学视频课程可以免费学！医考神器：考研/执考/主治/正副高/规培/中医/乡村/药师/技师全国医院招聘1万+个岗位，有编制，大专可报！往期热点回顾......

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