长沙白癜风医院 http://pf.39.net/bdfyy/zjft/150908/4693377.html

1、磺胺类药物的研究概况

　　1·1磺胺类药物的研究历史

　　磺胺类药物属于化学合成抗菌药，均含有氨苯磺酰胺的基本结构，在医学和多种动物的许多感染性疾病防治中具有重要的地位。磺胺类药物具有抗菌谱广、可以口服或注射、吸收迅速，有的能通过血脑屏障渗入脑脊液、较为稳定、不易变质等优点。一般而言，只有保持了游离对位氨基时才有抗菌活性；氨基端取代的化合物须在体内解离，放出游离氨基，才有抗菌作用；取代磺酰氨基上的氢原子，可以得到许多抗菌效力更强的磺胺药。磺胺类药是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物。最先被使用的磺胺药物是I·G·法本公司的百浪多息，由G·多马克（GerhardDomagk，—）开始用于治疗链球菌和葡萄球菌感染的动物试验。多马克是一位受过专业培养的内科医生，从探索某些染料应用于医学上的可能性这样观点出发，开始对染料进行系统的研究。当时有一种新合成的染料，这是一种桔红色的化合物，其商品名称为百浪多息。年，多马克发现注射这种染料对老鼠的链球菌感染非常有效。年多马克通过非常直接的途径发现百浪多息的作用对人类也是适用的并被试用于临床。年，多马克由于自己的发明而光荣地获得了诺贝尔医学或生理学奖。巴斯德研究所的丹尼尔·博维特（DanieleBovet，—）认识到并非所有百浪多息分子都是获得明显抗菌作用所必需的。博维特等发现该化合物虽然对试管内的细菌毫无杀伤作用，但在人体组织中却能分解成为对氨基苯磺酰胺。福尔诺（Fourneau）发现对氨基苯磺酰胺具有与百浪多息相同的效力，并且该药物很快投入使用。对氨基苯磺酰胺的研制成功，引起了人们对其它各种含磺酰胺基的化合物进行检验的热情。剑桥大学P·法尔兹（PaulFildes）和D·D·伍兹（D.D.Woods）对磺胺类药物作用的方式提出非议。根据他们的观察，在试管内对氨基苯磺酰胺对于从不同的培养基培养出来的生物体具有强弱不同的效果。酵母提取物含有抑制药效的的物质。当培养基含酵母提取物时需要更大量的磺胺来杀死细菌。这种作用与把琥珀酸脱氢为富马酸的过程中，丙二酸对琥珀酸脱氢酶所起的抑制作用是相似的。伍兹发现酵母提取物所含的对氨基苯（甲）酸（PABA）与具有对抗作用的对氨基苯磺酰胺极为相似。这种对抗作用发生在生物体需要对氨基苯（甲）酸的生物新陈代谢过程中。几年后，在对叶酸的研究中发现，对氨基苯（甲）酸是叶酸分子的一个组成部分。当存在大量的对氨基苯磺酰胺时，那些本身具有合成叶酸功能的细菌造酸功能就受到阻碍。某些无害的细菌，还有高等动物需要从食物中摄取现成的叶酸，因而不会受到对氨基苯磺酰胺的伤害。法尔兹提出，设计某些与新陈代谢所需的物质相似的药物应该是可能的。于是很多化学工作者公开了这样一些对抗药的作用Pyrathiame能抑制那些不能合成维生素B1的生物体的生长，泛磺酸对那些需要泛酸的生物体显示一种类似的对抗作用。总的来说这次对化学疗法的探讨并没有取得惊人的进展，因为微生物有许多获得营养的本领，而我们对于它们新陈代谢过程仍然是所知极少。接着面临的问题在于使用某种药物后，经常出现在某种细菌身上不断增强的免疫力。这是艾利希早已意识到的问题。虽然很容易把易受影响的菌株杀死，但具有抵抗能力的细菌能生存下来并取得优势。在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。此后高效、长效而副作用较少的品种陆续出现，而更重要的是甲氧苄胺嘧啶（TMP）的发现，年以来与磺胺药如磺胺甲基异恶唑（SMZ）、磺胺嘧啶（SD）等合用后，抗菌活性明显增强，抗菌和治疗范围也有增广。

　　1·2磺胺类药物的基本概况

　　1·2·1结构和分类

　　磺胺类药是人工合成的氨苯磺胺衍生物。氨苯磺胺分子中的磺酰胺基上一个氢原子(R1)被杂环取代可得到口服易吸收的，用于全身性感染的磺胺药如磺胺嘧啶，磺胺异噁唑，磺胺甲噁唑等。如将氨苯碘胺分子中的对位氨基上一个氢原子(R2)取代则可得到口服难吸收的，用于肠道感染的磺胺药如柳氮磺胺吡啶等等。此外，还有外用磺胺药如磺胺嘧啶银等。

　　1·2·2药理学特点

　　多数抗菌药物在体内的分布情况符合二室模型，药物先进入血供丰富的中央室，然后进入血流缓慢的周边室。根据血药浓度和时间的关系可制定药时曲线，曲线下的总面积可反映抗菌药物的吸收情况（利用度）及啄收速度。抗菌药物主要经肾脏排出，也可经肝脏代谢、肠道排泄、肺呼出等而被清除。磺胺药的药理学特点是：①抗菌谱广，对金葡菌、溶血性链球菌、脑膜炎球菌，志贺菌属，大肠杆菌、伤寒杆菌，产气杆菌及变形杆菌等有良好抗菌活性，此外对少数真菌，衣原体、原虫（疟原虫和弓形体也有效）；②细菌对各种磺胺药间有交叉耐药性；③磺胺药中有可供局部应用，肠道不易吸收及口服易吸收者，后者吸收完全血药浓度高，组织分布广；④磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)脑膜通透性好，脑脊液内药物浓度高；⑤主要经肝代谢灭活，形成乙酰化物后溶解度低，易引起血尿，结晶尿及肾脏损害；⑥不良反应较多，常见有恶心、呕吐、皮疹、发热、溶血性贫血，粒细胞减少，肝脏损害、肾损害等。磺胺药0.5p.0，血浓度范围(μg/ml)40～，血浓度峰值到达时间(h)2～6，血半衰期（h）6～，蛋白结合率（%）45～98，主要排泄途径为肾和肝，从大便排出（%）0～8，尿内浓度（μg/ml）～＞0，尿内排出（%）30～90，胆汁浓度（血浓度倍数）0.5～1，正常时脑脊液浓度（占血浓度之%）25～90，炎症时脑脊液浓度（占血浓度之%）35～90，关节腔中浓度（占血浓度之%）＞，胸腹腔中浓度（占血浓度之%）50～，乳汁中浓度（占母血浓度之%）接近，胎儿循环中浓度（占母血浓度之%）接近。磺胺药主要由肾脏排泄，因此尿中浓度大多较高，常常高出血浓度数十甚至数百倍。故常用于处理急性尿路感染，磺胺药在碱性尿中的抗菌活性较强，故用以处理尿路感染时宜同时给服碳酸氢钠。

　　多数磺酰胺基端取代的磺胺药易经小肠吸收，但其吸收率因药物和动物的种类而异。其顺序分别为：SM2＞SM1＞SDM＞SN＞SD；禽＞犬、猫＞猪＞马＞羊＞牛。一般而言，肉食动物内服磺胺药后，经3-4h即可吸收完毕，其他单胃动物需经4-6h，反刍兽则要经12-24h才能全部吸收，犊牛、羔羊对磺胺药的吸收大致与单胃兽相似。此外，胃肠内容物过度充盈、胃肠机能减弱时，均能影响磺胺药的吸收。可溶性磺胺制剂也可经肌肉、腹腔注射或经子宫、乳房灌注而迅速吸收。磺胺药吸收后分布于动物机体全身组织和体液，其中以血液、肝脏、肾脏含量较高，神经、肌肉、脂肪组织中含量较低，也可分布于脑脊液、乳腺、胎盘、胸膜及滑膜腔。磺胺药在血中与血浆蛋白呈不同程度的结合，结合后暂时失去活性；但其结合较为疏松，能逐渐将药物释放而发挥抗菌作用。因此，结合率较高的磺胺药排泄较慢，血中有效浓度维持时间较长。磺胺药主要在肝脏中代谢，常见的方式是在对位氨基处（R2）乙酰化。磺胺药在动物体内乙酰化程度的顺序是：牛＞兔＞绵羊＞马＞猫＞犬＞禽。磺胺药在动物体内乙酰化后失去抑菌作用，但仍保留其不良反应。如SM2乙酰化后溶解度降低，容易引起结晶尿和肾并发症。若将尿液碱化则可提高其溶解度。口服肠道难吸收类磺胺药主要随粪便排出；肠道易吸收类磺胺药多经肾小球滤过排泄，部分游离药物可经肾小管重吸收，药物排泄与尿PH值有关，在碱性尿中排泄增多。少量由乳汁、消化液及其他分泌物排出。随尿排出的药物，部分以原形，部分以乙酰化物形式出现。

　　1·2·3作用机制

　　磺胺药是抑菌药，它通过干扰细菌的叶酸代谢而抑制细菌的生长繁殖。与人和哺乳动物细胞不同，对磺胺药敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用对氨苯甲酸(PABA)和二氢蝶啶，在细菌体内经二氢叶酸合成酶的催化合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。四氢叶酸的活化型是一碳单位的传递体，在嘌呤和嘧啶核苷酸形成过程中起着重要的传递作用。磺胺药的结构和PABA相似，因而可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，障碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。国内生产的磺胺药有20多种，而应用较广者SD、SMZ等。磺胺药与TMP合用时抗菌活性增强，抗菌范围也见增广。常用者为SMZ—TMP和SD—TMP。磺胺药及其复方的主要适应症为流脑、菌痢、伤寒、布氏杆菌病、奴卡菌病、鼠疫等（常用其他抗菌药物合用）以及敏感微生物（溶血性链球菌、肺炎球菌、金葡菌、大肠杆菌、变形杆菌、流感杆菌、耐氯喹疟原虫、卡氏肺孢子虫等）所致的各种感染。

　　2、增效联磺的研究概况

　　2·1增效联磺的主要药物构成概况

　　增效联磺是由磺胺甲基异恶唑SMZ、磺胺嘧啶SD和甲氧苄氨嘧啶TMP等三个成份组成的。在临床上，已经有联磺甲氧苄啶片（增效联磺片）、联磺甲氧苄啶注射液（增效联磺注射液）、联磺甲氧苄啶胶囊（增效联磺胶囊）等剂型投入生产和使用。磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，sinomin，SMZ）又名新诺明，是中效磺胺药，血浆t1/2为10～12小时。抗菌作用与SIZ相似。蛋白结合率较高（60%～80%），脑脊液浓度不及SD，尿中浓度虽低于SIZ但与SD接近，故也适用于治疗尿路感染。在酸性尿液中可析出结晶而损害肾，需注意碱化尿液。磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）中效磺胺药，口服易吸收，给药后3～4小时，血药浓度达峰值，血浆t1/2为10～13小时。抗菌力强，血浆蛋白结合率最低约25%，易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的40%～80%。是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物，也适用于治疗尿路感染。但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。甲氧芐氨嘧啶（Trimethoprim,TMP），属于磺胺增效剂，主要与磺胺药组成复方制剂，用于治疗尿路感染、呼吸道感染、菌痢、肠炎、伤寒、中耳炎、流脑、软组织感染、肺部感染、急慢性支气管炎、肾盂肾炎、伤寒、疟疾等，与多种抗生素合用，也可产生协同作用，增强疗效。Gordon等（3）报道的一项～1年北美关于社区获得性肺炎分离的肺炎链球菌的耐药情况，肺炎链球菌中对复方磺胺甲恶唑的耐药率（R%）是25.0%。

　　2·2增效联磺片的概况

　　北京双鹤药业股份有限公司生产的增效联磺片[批准文号：京卫药准字（83）第65号]是由磺胺甲基异恶唑SMZmg，磺胺嘧啶SDmg，甲氧苄氨嘧啶TMP80mg等三个成份组成的。其抗菌谱广，抗菌作用强，并具有协同抑菌或杀菌作用，对大多数革兰阳性和阴性菌，包括非产酶金葡菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、变形杆菌属、摩根菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌等均具有良好抗菌活性，近年来细菌对本品耐药性普遍存在，尤其志贺菌属等肠杆菌科的细菌，故目前临床上很少使用。此外在体外对霍乱弧菌、沙眼衣原体等、亦具良好抗菌活性。其作用机制为SMZ和SD均能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使细菌不能合成二氢叶酸，TMP则通过抑制细菌的二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原成四氢叶酸。三者合用时，对细菌合成四氢叶酸过程起双重阻断作用，故其抗菌作用较单药增强，并且对它们耐药的菌株也相应减少。口服后，可以广泛分布于全身各组织及体液中，以肝、肾中含量较高，可通过血脑屏障，分布到脑脊液中，本品主要经肾代谢。增效联磺片的三个成分通过协同作用，对细菌的合成起到双重阻断作用，使细菌不能合成维持其生长繁殖所必需的核蛋白而死亡。可以用于预防和治疗呼吸道感染：如咽炎、扁桃体炎、急性气管炎、慢性气管炎急性发作、细菌性肺炎等；泌尿道感染：肾盂肾炎、膀肝炎；肠道感染：肠炎、痢疾、伤寒、副伤寒等；流行性脑脊髓膜炎：局部软组织感染、败血症、骨髓炎等。左文坚等（3）采用高效液相色谱法能简单、快速和准确地同时测定联磺甲氧苄啶片（增效联磺片）中磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲恶唑(SMZ)和甲氧苄胺嘧啶(TMP)的含量。流动相为pH5.90的0.05mol/L磷酸盐缓冲液—甲醇(80∶20)，使用ODS柱能使片剂中的三组分与内标咖啡因达到很好的分离。检测波长为nm。线性校正图谱所获得的浓度范围SD与SMZ均为24～mg/L，TMP为9.6～48mg/L；平均回收率±RSD分别为(.0±0.31)％、(.4±0.18)％、(99.1±0.85)％，n=7。本法与中国药典(年版)方法测定结果基本一致。周明达等（0）用改进的多波长线性回归分光光度法同时测定了联磺甲氧苄啶片中三组分的含量，磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶、甲氧苄啶的平均回收率分别为.23%，99.87%，.58%，RSD分别为0.35%，0.38%，0.73%，实现了联磺甲氧苄啶片中三组分同时测定。

本品的不良反应较少，但可能出现过敏反应。表现为药疹，严重者可发生渗出性多形红斑、剥脱性皮炎和大疱表皮松解萎缩性皮炎等；也有表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛、发热等血清病样反应。偶见过敏性休克。中性粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症，偶可发生再生障碍性贫血。患者可表现为咽痛、发热和出血倾向。溶血性贫血及血红蛋白尿。这在缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的患者应用磺胺药后易于发生，在新生儿和小儿中较成人为多见。高胆红素血症和新生儿核黄疸。由于本品与胆红素竞争蛋白结合部位，可致游离胆红素增高。新生儿肝功能不完善，故较易发生高胆红素血症和新生儿黄疸，偶可发生核黄疸。肝脏损害。可发生黄疸、肝功能减退，严重者可发生急性肝坏死。肾脏损害。可发生结晶尿、血尿和管型尿；偶有患者发生间质性肾炎或肾管坏死的严重不良反应。恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛、乏力等。一般症状轻微，不影响继续用药。偶有患者发生艰难梭菌肠炎，此时需停药。甲状腺肿大及功能减退偶有发生。中枢神经系统毒性反应偶可发生，表现为精神错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或抑郁感，一旦出现均需立即停药。由于TMP对叶酸代谢的干扰可产生血液系统不良反应，出现白细胞减少，血小板减少或高铁血红蛋白性贫血。一般白细胞及血小板减少系轻度。偶可发生无菌性脑膜炎，有头痛、颈项强直、恶心等。本品所致的严重不良反应虽少见，但常累及各器官并可致命，如渗出性多形红斑、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎、暴发性肝坏死、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血等血液系统异常。

　　本品的使用禁忌为：对磺胺类药物过敏者禁用。由于本品阻止叶酸的代谢，加重巨幼红细胞性贫血患者叶酸盐的缺乏，所以该病患者禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。小于2个月的婴儿禁用。肝肾功能损害者禁用。

　　本品的注意事项为：交叉过敏反应。对一种磺胺药呈现过敏的患者对其他磺胺药也可能过敏。肝脏损害。可发生黄疸、肝功能减退，严重者可发生急性肝坏死。故有肝功能损害患者宜避免磺胺药的全身应用。肾脏损害。可发生结晶尿、血尿和管型尿。如应用本品疗程长，剂量大时宜同服碳酸氢钠并多饮水．以防止此不良反应。治疗中至少每周检查尿常规2～3次，如发现结晶尿或血尿时给予碳酸氢钠及饮用大量水，直至结晶尿和血尿消失。失水、休克和老年患者应用本品易致肾损害，应慎用或避免应用本品。肾功能减退患者不宜应用本品。对呋塞米、砜类、噻嗪类利尿药、磺脲类、碳酸酐酶抑制药出现过敏的患者，对磺胺药亦可过敏。下列情况应慎用：缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、血卟啉症、叶酸缺乏性血液系统疾病、失水、艾滋病、休克和老年患者。用药期间须注意：周围血象检查，对疗程长、服用剂量大、老年、营养不良及服用抗癫痫药的患者尤为重要；治疗中定期尿液检查（每2～3日查尿常规一次）以发现长疗程或高剂量治疗时可能发生的结晶尿；肝、肾功能检查。每次服用本品时应饮用足量水分。服用期间也应保持充足进水量，使成人尿量每日至少维持在1ml以上。如应用本品疗程长，剂量大时除多饮水外宜同服碳酸氢钠。严重感染者应测定血药浓度，对大多数感染疾患者游离磺胺浓度达50～mg/ml（严重感染～mg/ml）可有效。总磺胺血浓度不应超过mg/ml，如超过此浓度，不良反应发生率增高。不可任意加大剂量、增加用药次数或延长疗程，以防蓄积中毒。由于本品能抑制大肠杆菌的生长，妨碍B族维生素在肠内的合成，故使用本品超过一周以上者，应同时给予维生素B以预防其缺乏。如因服用本品引起叶酸缺乏时，可同时服用叶酸制剂，后者并不干扰TMP的抗菌活性，因细菌并不能利用已合成的叶酸，如有骨髓抑制征象发生，应即停用本品，并给予叶酸3～6mg肌注，一日1次，使用2日或根据需要用药至造血功能恢复正常，对长期、过量使用本品者可给予高剂量叶酸并延长疗程。

　　孕妇及哺乳期妇女用药应考虑磺胺药可透过胎盘屏障至胎儿体内，动物实验发现有致畸作用。人类研究缺乏充足资料，孕妇宜避免应用。磺胺药可自乳汁中分泌，乳汁中浓度约可达母体血药浓度的50%～%，药物可能对婴儿产生影响；磺胺药在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的新生儿中的应用有导致溶血性贫血发生的可能。鉴于上述原因，哺乳期妇女暂停应用本品。由于磺胺药可与胆红素竞争在血浆蛋白上的结合部位，而新生儿的乙酰转移酶系统未发育完善，磺胺游离血浓度增高，以致增加了核黄疸发生的危险性，因此该类药物在新生儿及2个月以下婴儿的应用属禁忌。老年患者应用磺胺药时发生严重不良反应的机会增加。如严重皮疹、骨髓抑制和血小板减少等。因此老年患者宜避免应用，确有指征时需权衡利弊后决定。

　　合用尿碱化药可增加本品在碱性尿中的溶解度，使排泄增多。不能与对氨基苯甲酸合用，对氨基苯甲酸可代替本品被细菌摄取，两者相互拮抗。下列药物与本品同用时，本品可取代这些药物的蛋白结合部位，或抑制其代谢，以致药物作用时间延长或发生毒性反应，因此当这些药物与本品同时应用，或在应用本品之后使用时需调整其剂量。此类药物包括口服抗凝药、口服降血糖药、甲氨蝶呤、苯妥英钠和硫喷妥钠。与骨髓抑制药合用可能增强此类药物对造血系统的不良反应。如白细胞、血小板减少等，如确有指征需两药同用时，应严密观察可能发生的毒性反应。与避孕药(雌激素类)长时间合用可导致避孕的可靠性减少，并增加经期外出血的机会。与溶栓药物合用时，可能增大其潜在的毒性作用。与肝毒性药物合用时，可能引起肝毒性发生率的增高。对此类患者尤其是用药时间较长及以往有肝病史者应监测肝功能。与光敏药物合用时，可能发生光敏作用相加。接受本品治疗者对维生素K的需要量增加。不宜与乌洛托品合用，因乌洛托品在酸性尿中可分解产生甲醛，后者可与本品形成不溶性沉淀物。使发生结晶尿的危险性增加。本品可取代保泰松的血浆蛋白结合部位，当两者同用时可增强保泰松的作用。磺吡酮(sulfinpyrazone)与本品合用时可减少后者自肾小管的分泌，其血药浓度升高且持久，从而产生毒性反应，因此在应用磺吡酮期间或在应用其治疗后可能需要调整本品的剂量。当磺吡酮疗程较长时，对本品的血药浓度宜进行监测，有助于剂量的调整，保证安全用药。本品中的TMP可抑制华法林的代谢而增强其抗凝作用。本品中的TMP与环孢素合用可增加肾毒性。利福平与本品合用时，可明显使本品中的TMP清除增加和血清半衰期缩短。不宜与抗肿瘤药、2,4-二氨基嘧啶类药物合用，也不宜在应用其他叶酸拮抗药治疗的疗程之间应用本品，因为有产生骨髓再生不良或巨幼红细胞贫血的可能。不宜与氨苯砜合用，因氨苯砜与本品中的TMP合用两者血药浓度均可升高，氨苯砜浓度的升高使不良反应增多且加重，尤其是高铁血红蛋白血症的发生。避免与青霉素类药物合用，因为本品有可能干扰此类药物的杀菌作用。

　磺胺血浓度不应超过mg/ml，超过此浓度，不良反应发生率增高，毒性增强。过量短期服用本品会出现食欲不振、腹痛、恶心、呕吐、头晕、头痛、嗜睡、神志不清、精神低沉、发热、血尿、结晶尿、血液疾病、黄疸、骨髓抑制等。长期过量服用本品会引起骨髓抑制，造成血小板、白细胞的减少和巨幼红细胞性贫血。

　　2·3增效联磺注射液的概况

　　陈洪等（4）选用6头健康杂种猪，肌肉注射增效联磺注射液(0.3mL/kg体重)进行药代动力学研究。高效液相色谱法测定该制剂中SMM、SMZ和TMP的血药浓度，用MCPKP计算机程序处理所得血药浓度—时间数据。肌肉注射增效联磺注射液后SMM、SMZ和TMP的药—时数据适合一级吸收二室模型，主要药代动力学参数：T1/2Ka分别为(0.±0.)、(0.±0.)和(0.42±0.),T1/2α分别为(4.11±1.35)、(2.09±0.85)和(3.18±1.20)h，T1/2β分别为(30.92±12.84)、(8.32±3.34)和(20.03±7.74)h，Cmax分别为(15.32±3.06)、(29.33±2.68)和(4.03±0.65)μg·mL-1，AUC分别为(0.±0.)、(0.±0.)和（0.±0.）mg·L-1·h-1。用大肠杆菌C、巴氏杆菌C48-1对增效联磺注射液进行体外抗菌活性测定，结果MIC均＜1.22μg/mL（以SMM计）。对猪肌肉注射增效联磺注射液，其有效浓度可保持48h，临床上以0.3mL/kg体剂量治疗仔猪白痢可48h肌肉注射1次；增效联磺注射液与复方磺胺间甲氧嘧啶注射液及复方磺胺甲噁唑注射液对仔猪白痢的疗效相当，但使用次数减少。张国红等报道（），自行研制的华西菌炎灵注射液（增效联磺注射液）采用纸片法，研究其对猪沙门氏菌、葡萄球菌、大肠杆菌的敏感性，结果对三种致病菌的抑菌圈分别为24mm、16mm和22mm，均为高敏。张国红等（）报道，华西菌炎灵注射液中的SMZ、SMM和TMP的浓度的对数与时间具有良好的线性关系，其降解均为一级动力学过程。本品吸收后广泛分布于全身组织和体液，后者包括胸膜液、腹膜液、滑膜液和房水等，易透过血-脑脊液屏障，脑膜无炎症时，脑脊液中药物浓度约为血药浓度的50%，脑膜有炎症时，脑脊液中药物浓度约可达血药浓度的50%～80%，也易进胎儿血循环。本品的消除半衰期(t1/2β)在正常肾功能者约为10小时，肾功能衰竭者可达34小时。给药后48～72小时内以原形自尿中排出给药量的60%～85%。药物在尿中溶解度低，易发生结晶尿。腹膜透析不能排出本品．血液透析仅中等度清除本品。本品的蛋白结合率为38％～48％。

　　2·4增效联磺在兽医临床的应用

　　增效联磺对许多革兰阳性和阴性菌均具抗菌作用。对非产酶金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌具有抗菌作用，此外在体外对沙眼衣原体、星形奴卡菌、疟原虫和弓形虫也有活性。主要用于防治猪仔猪黄痢、白痢、水肿病、猪附红细胞体病、猪萎缩性鼻炎、弓形体病、乳腺炎、子宫内膜炎、禽球虫病、溶血性链球菌病、肺炎双球菌病、脑膜炎双球菌病、沙门氏菌病、鸡传染性鼻炎、住白细胞原虫病、鸡兔球虫病及敏感菌引起的呼吸道泌尿道和消化道细菌感染等。张国红等（）报道了增效联磺片对雏鸡白痢的防治试验，治疗量按0.25g/kg，治愈率达91.7%，总有效率达96.6%；预防量按0.g/kg，保护率达95.3%，明显优于空白对照组和土霉素对照组。

　　磺胺类药物在兽医方面报道的不良反应较少。兽医方面报道较多的是血尿和肝、肾损害。大剂量静脉注射时主要表现为神经症状，如供济失调、肌无力、惊厥等，严重者迅速死亡；雏禽中毒时可致大批死亡，慢性中毒时可见增重减慢、产蛋率下降、卵壳变薄，抑制VB1、VK的吸收；幼畜肌肉注射对注射部位肌肉组织刺激性较大。鉴于磺胺类药物上述常见的不良反应，使用磺胺类药物治疗动物全身感染性疾病时应注意：首次用药应给予突击剂量，以后间隔一定时间给予维持量，待症状消失后，再减半给药维持2-3天；成年反刍兽禁止口服给药；对肉食和杂食动物用药时，宜增加饮水并给予碳酸氢钠，以减少磺胺乙酰化后结晶的析出和促进其排泄；连用3天无明显疗效时应更换其他抗感染药。

　　3、增效联磺国内生产概况

　　增效联磺片剂、增效联磺胶囊、小儿增效联磺散、小儿增效联磺颗粒等剂型已经在医学上被广泛应用。增效联磺片和增效联磺注射液在兽医领域也已经被批准生产和使用。

作者：张国红曾佑全王刚王燕谢伟燕华旭邹同高谢静胡礼贵

口蹄疫亚洲Ⅰ型退出免疫，7月1日正式生效

猪场伪狂犬病净化成效及体会

猪流行性腹泻的防治

武汉中博等16家单位申报的猪繁殖与呼吸综合征嵌合病毒活疫苗（PC株）等5种兽药产品获批为新兽药

农业农村部办公厅关于年下半年假劣兽药查处情况的通报