一百年前，埃莉·梅奇尼克诺夫（élieMetchnikoff）描述了巨噬细胞的吞噬能力。在实现表型和功能分析的技术进步推动下，巨噬细胞研究的复兴为这些“大食者”提供了新的思路。

近期，研究者在《欧洲心脏杂志》上概述了在心脏稳态和压力情况下，心脏巨噬细胞的来源，重点介绍了细胞调节房室结电传导的机制，看完这篇文章后，你就明白为什么需要深入了解收缩压和舒张功能障碍中的单核细胞和巨噬细胞。

巨噬细胞及其前体

巨噬细胞是策略性地遍布全身的多功能免疫细胞，在器官发育以及组织稳态和修复过程中至关重要，并在炎症中发挥多种功能。

在年代，vanFurth和Cohn提出巨噬细胞起源于循环血单核细胞。单核细胞是脊椎动物先天免疫系统不可或缺的部分，占人类外周血单核细胞的5%–20％，占小鼠白细胞的2%-4％。

在胚胎发育过程中，单核细胞在胎儿肝脏中产生，在成年造血过程中，它们来自骨髓中的造血干细胞（HSC）。

在此过程中，HSC分化为普通的骨髓祖细胞（CMP），不再表达表面标记CD（c-kit）、Sca-1和CD34。通过增加CD16/32，CMP分化为粒细胞巨噬细胞祖细胞。

其他分化步骤可包括生成单核细胞巨噬细胞树突状细胞前体和普通单核细胞祖细胞。这种线性发展可能取决于前体群体的异质性和较早的血统。此外，某些炎症触发因素，例如动脉粥样硬化或心肌梗塞（MI），触发脾脏中髓外单核细胞的产生。

(在人和小鼠中定义的单核细胞亚群（顶部）和心脏巨噬细胞（底部）的概述和比较及其各自的表面标记)

小鼠的遗传谱系追踪显示，巨噬细胞也可以独立于单核细胞而产生：FMS样酪氨酸激酶3（FLT-3），也称为CD，是在确定的但不是原始巨噬细胞上表达的细胞因子受体。后者是存在于胚胎卵黄囊中的原始造血祖细胞的后代，而在胚胎（卵黄囊、胎儿肝脏）和成年人（骨髓和脾脏）中都可以找到确定的造血祖细胞。

最近的研究表明，在产前发育过程中，红系髓样祖细胞产生“巨噬细胞”（pMacs），即巨噬细胞前体，它们同时定居在整个小鼠胚胎的不同器官中，然后在本地获得其组织特异性身份。

巨噬细胞最好通过其功能（例如吞噬作用、免疫力）、表面（例如CD68,F4/80）或转录标记（例如MertK）、形态学（例如吞噬体包裹体）来定义。

由于它们具有很高的可塑性，因此广泛使用的M1/M2分类无疑适用于其定义的体外条件，但涉及体内的巨噬细胞亚型和表型存在许多缺点。

为了更好地分类体内表型，最近提出了一种常见的巨噬细胞激活命名法，该术语建议根据起源、激活和分子标记的集合来描述巨噬细胞。

这种标记可能包括转录因子、SOCS蛋白质、趋化因子、细胞因子、清道夫受体或氨基酸代谢。虽然这种新颖的巨噬细胞激活术语使细胞描述更加颗粒化，但其固有的必要简化也无法完全捕获体内的巨噬细胞表型。在组织中，巨噬细胞分化可以基于巨噬细胞是驻留的还是单核细胞衍生的。来自不同组织的常驻巨噬细胞可能表现出基本的功能差异，部分是由特定居住器官发出的局部输入驱动的。此外，根据促炎性与修复性巨噬细胞功能的区别似乎非常有用，尤其是在心肌愈合的情况下。

巨噬细胞在心肌梗死后既促进损伤又促进修复。命运图谱、共生关系和单细胞转录组学可以证明，在稳态下，TIMD4+LYVE1+MHC-IIloCCR2-常驻心脏巨噬细胞会自我更新，而血液单核细胞输入却可以忽略不计。单核细胞部分替换了常驻的TIMD4-LYVE1-MHC-IIhiCCR2-巨噬细胞，而完全替换了TIMD4-LYVE1-MHC-IIhiCCR2+巨噬细胞，揭示了单核细胞对功能不同的巨噬细胞亚组贡献的层次结构。

缺血性损伤降低了TIMD4+和TIMD4-常驻巨噬细胞的丰度，而CCR2+单核细胞衍生的巨噬细胞在梗死组织内具有多种细胞命运，包括与常驻巨噬细胞几乎无法区分的命运。

再次被征用的巨噬细胞不表达TIMD4，突显了TIMD4在没有命运映射的情况下追踪常驻巨噬细胞子集的能力。

(健康成年心脏中的巨噬细胞种群和功能,描绘心肌内心脏常驻巨噬细胞的示意图)

心脏巨噬细胞促进电传导

目前对心脏组织巨噬细胞的了解仍然有限。在稳态下，常驻心脏巨噬细胞被认为是损伤和循环感染因子（如细菌）的前哨。MHCII高巨噬细胞被认为对心脏免疫监测和适应性免疫反应特别重要，而MHCII低巨噬细胞可通过以下途径支持组织稳态：去除周围的心肌细胞和成纤维细胞脱落的物质，并适应组织应变的改变。

基因表达分析比较了心脏巨噬细胞与脾脏和大脑中的巨噬细胞，揭示了参与血管生成和免疫静止的丰富基因。但是，仍然缺乏体内功能性数据，来说明心脏巨噬细胞在稳态心脏过程中的作用。

越来越明显的是，巨噬细胞可以支持其他器官的组织特定功能，例如调节脂肪组织中去甲肾上腺素的水平或肺泡巨噬细胞去除肺中的表面活性剂。脑巨噬细胞（小胶质细胞）主动接触突触裂隙和其他神经成分。

在人和鼠的心脏中都发现了细胞间的直接相互作用，其中巨噬细胞通过形成含有连接蛋白43（CX43；也称为GJA1）的间隙连接而与心肌细胞连接。

这可以实现电耦合并影响两种细胞类型：当巨噬细胞与心肌细胞偶联时，节律性去极化，并且在与巨噬细胞共培养时，心肌细胞显示出更正的去极化静息膜电位。

此外，耦合的心肌细胞动作电位具有较低的上冲和过冲，从而导致较早的复极化和较短的动作电位和不应期。

组织学分析表明，一个心肌细胞可能与多达四个巨噬细胞结合，数学模型表明，巨噬细胞对传导细胞的影响随其与心肌细胞的比率而增加。

巨噬细胞是AV节点正常传导所必需的。到目前为止，我们还不知道特定的心脏巨噬细胞亚群是否富含连接蛋白43，也不知道压力、炎症状况或衰老是否会影响巨噬细胞的传导功能。

研究表明，血管紧张素II诱导的心脏单核细胞浸润在很大程度上由CXCL1–CXCR2信号传导介导，该信号引发并加重了心脏重塑。抑制CXCL1和/或CXCR2可以显著减弱心脏重塑。巨噬细胞可以通过含有连接蛋白43的间隙连接改变耦合的心肌细胞的电学性质，这暗示巨噬细胞在保持稳定的心跳中起着关键作用。

另一个有趣的问题是常驻巨噬细胞是否与心房颤动（AF）的病理生理有关。对人体的几项研究描述了炎症与房颤之间的关系。类风湿性关节炎或败血症等炎性疾病可能触发房颤。在小型尸检中，房颤患者心房的组织学分析显示，单核细胞和巨噬细胞的数量与对照样品相比有所增加。此外，房颤患者组织中白介素（IL）-6、IL-8和肿瘤坏死因子（TNF）的水平升高。在一项针对例患者的安慰剂对照前瞻性临床研究中，糖皮质激素降低了房颤的复发。其他临床试验也报告了相矛盾的结果，并且仍然缺乏机理方面的见解。

因此，有必要做进一步的研究。在脂多糖诱导的房颤小鼠模型中，用氯膦酸盐脂质体清除巨噬细胞会降低房颤的诱导性。对某些小鼠品系中自发性房颤的描述，尤其是某些转基因小鼠中房颤的诱导性增加，可能会推动这一领域的进一步研究。

心脏巨噬细胞临床意义

双酚A（BPA）是普遍使用的具有内分泌干扰活性的化学物质。由于其广泛使用，人类持续暴露于累积剂量的BPA。大量接触通常是通过食用受BPA污染的食品和饮料以及在牙科手术中发生的，因此高达92.6％的人群体内可检测到BPA的水平。流行病学研究表明，较高的BPA尿液浓度会增加心血管疾病的发病率和死亡率，并且在人和动物模型中的多项研究表明，BPA在心血管疾病（包括高血压、动脉粥样硬化、心脏肥大和心律失常）中具有致病作用。最近，有报道说，啮齿动物终生接触BPA会产生心律失常作用。此外，已经证明，急性或慢性暴露于BPA会导致心肌梗塞后功能恢复，这是由于诱导巨噬细胞极化从促炎性状态转变为修复状态的能力降低所致。

小结

有关心脏巨噬细胞的发生、动力学和功能的基本新见解不断更新。鉴于这些观察，在针对心房巨噬细胞的任何操作方法中，在心力衰竭或传导异常的情况下，都必须具有选择性和精确性。然而，异源细胞群具有巨大潜力和力量，需要更好地了解其作用以及潜在治疗可能性。

参考文献：[1]FlorianLeuschner,MatthiasNahrendorf.EuropeanHeartJournal,Volume41,Issue9,1March,Pages–,