上皮-脂多糖相互作用：一个复杂的场景

宿主细胞和病原体之间也有通讯网络，病原体试图破坏肠粘膜。多种病原体相关分子模式（pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP），如脂多糖（lipopolysaccharide,LPS），一种源自革兰氏阴性细菌外膜的糖脂，以及lipoteichoicacid，一种源自革兰氏阳性细菌的脂磷酰，会向免疫系统发出“入侵者”的信号。这些组分也可来源于常驻微生物群，因此也可被指定为共生相关分子模式。除了鞭毛虫、细菌DNA和病毒RNA外，检测上述细菌成分的细胞受体称为TLR。TLR与黑腹果蝇的先天免疫Toll受体具有同源性，并且这些受体发出的信号在刺激和反应类型方面具有特异性。TLR4是哺乳动物的第一个特征性TLR，在体外和体内作为LPS的主要信号受体。

肠上皮作为肠道屏障的重要性，肠道是脂多糖的主要来源，在败血症期间和/或手术等创伤性事件后，肠腔中脂多糖含量可以达到μg/ml的水平。实际上，脂多糖是感染性休克最常见的原因，在美国，每年约有,名患者感染脂多糖，每年造成,多人死亡。

TLR是近年来研究的热点，由肠上皮细胞表达，在炎性肠病期间表达模式发生了改变。然而，关于肠细胞是否组成性地表达参与脂多糖信号传导的分子，以及细胞系是否可能不完全模拟“体内”肠细胞还存在一些争议。

TLR的激活通常导致激酶家族成员的连续激活，最终激活和招募转录因子，如核因子κB（NF-κB），以及各种炎症基因的转录，导致促炎性细胞因子级联。NF-κB作为肠道免疫的关键调节器。除了其免疫调节作用外，已经证明NF-κB是一种细胞凋亡的调节器，而且病原体利用这类细胞死亡的优势也是可能的。然而，考虑到肠道上皮细胞的快速翻转，当这些凋亡机制以控制的方式发生时，通过消除细胞内细菌或其成分来限制感染是可能的。这一理论在一定程度上得到了观察的支持，即分化的肠细胞能够在基底外侧到顶端的方向上转录脂多糖（transcytosingLPS），这一能力不为未分化的细胞所共有的。这些成熟的细胞在绒毛端脱落，可能会清除肠腔内的脂多糖，并有助于从体内清除脂多糖。这也与肠内注射的脂多糖不出现在肠上皮中，仍留在肠腔中的观察有关，而静脉注射时，脂多糖主要通过巨噬细胞转运到固有层，并在肠细胞中发现，在上皮细胞中，脂多糖优先定位于上皮细胞。绒毛尖。

然而，一个新兴的理论支持这样一种观点，即LPS识别发生在肠细胞内，在那里它被证明与TLR4结合。目前，我们还不知道身体是否以及如何区分病原体和非病原体。RakoffNahoum及其同事的一项优雅研究表明，TLR识别共生细菌对于预防肠道损伤和相关死亡率是必要的。他们的一系列非常有趣的实验引发了这样一个问题：如果真的肠上皮细胞是引起反应的主要细胞，那么是否有必要让肠上皮细胞接触细菌。由于保护作用是由脂多糖单独介导的，人们怀疑介体（主要被视为促炎性）是否能介导其他尚未被识别的作用。对于被称为“粗糙（“rough”）”和“光滑（“smooth”）”的细菌，这种保护作用是否不同还不清楚，这取决于O抗原的糖基化模式。光滑的菌株，可能在肠道中更为普遍，其特点是毒性更大。

另一项最新研究表明，在肠上皮细胞中，TLR4和MYD88的表达是激活环氧合酶（如环氧合酶2）所必需的，这有助于结肠炎的上皮修复。脂多糖与肠细胞的相互作用，如果确实经常发生的话，是有意义的，但还不完全理解。对TLR9激动剂的反应可能因信号是否在顶端或基底外侧极激活而不同，这突出了上皮细胞极性在稳态过程中的重要性。

最近的发现表明某些非致病性肠道细菌在上皮细胞中启动炎症信号。这被认为是“生理性炎症”，具有一定的“控制”机制，不会导致明显的炎症。此外，还有一些分子在肠细胞中表达，例如TOLLIP，它负性调节LPS/TLR4信号。由于上皮细胞系间的脂多糖反应性存在差异，情况复杂；Caco-2细胞（表达高水平TOLLIP和低水平TLR4）反应性低，SW细胞反应性很强。因此，很难辨别哪种情况最能反映体内肠细胞的特征。

此外，LPS肠细胞相互作用的进一步调节可能是内毒素耐受现象，重复暴露于LPS会导致缺乏反应性。事实上，人们发现出生后不久就建立了对脂多糖的耐受性。对脂多糖的耐受性是一种控制良好的积极反应，其调节是为了防止过度炎症。因此，上皮细胞的稳态可能需要在肠道内对细菌的反应和耐受之间进行微调。这不仅受上皮细胞和细菌种类本身的特性影响，也受固有层中的潜在细胞的影响。

北美医学教育基金会（北京爱博思医疗）

项目负责人：赵经理

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